Повторное лечение венетоклаксом и акалабрутинибом после ограниченной продолжительности венетоклакса (REVEAL)

Критерии включения:

• Документально подтвержденный ХЛЛ или СЛЛ, требующий лечения в соответствии с критериями IWCLL (приложение A) после хотя бы (клинического) частичного ответа как наилучшего ответа после следующего начального исследуемого лечения: венетоклакс-ритуксимаб в HOVON 140/GAIA или венетоклакс-обинутузумаб в HOVON 139/GIVE или ХОВОН 140/ГЕЯ;
• Статус эффективности ВОЗ/ECOG 0–3 (приложение C), стадия 3, только если она связана с ХЛЛ
• Возраст не менее 18 лет;

• Адекватная функция BM определяется как:

  • Гемоглобин > 5 ммоль/л или Hb > 8 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >0,75 x 109/л (750/мкл), если только это не связано с инфильтрацией костного мозга ХЛЛ, подтвержденной биопсией костного мозга.
  • Количество тромбоцитов >30 x 109/л (30 000/мкл) без переливания и независимо от того, связано ли это с инфильтрацией ХЛЛ в костном мозге;
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) (MDRD) или расчетный клиренс креатинина (CrCl ≥ 30 мл/мин (приложение E по Кокрофту-Голту); обратите внимание: если рСКФ или CrCl

• Адекватная функция печени по показаниям:

  • Аспартаттрансаминаза (АСАТ) и аланинтрансаминаза (АЛАТ) в сыворотке ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН);
  • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или внепеченочного происхождения);
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормальное отношение (МНО)
• Отрицательный серологический тест на вирус гепатита В (HBV) (поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицательный и сердцевинное антитело гепатита В (анти-HBc) отрицательный) и вирус гепатита С (антитело гепатита С). Субъекты с положительным результатом на антитела к HBc или гепатиту C могут быть включены, если они имеют отрицательный результат ПЦР в течение 6 недель до зачисления. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; Обратите внимание: для пациентов с положительным результатом на анти-HBc HBV-ДНК ПЦР необходимо повторять каждый месяц в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент может и желает соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола;
• Пациент способен дать информированное согласие;
• Письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Любая предшествующая терапия ингибитором BTK;
• Предшествующее лечение венетоклаксом, кроме первого ряда;
• Другая терапия, за исключением химио-/иммунотерапии, которая разрешена также после рецидива венетоклакса первой линии;
• Трансформация ХЛЛ (трансформация Рихтера);
• Пациент с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе;
• Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии или не леченные с лечебной целью, или демонстрирующие признаки прогрессирования после радикального лечения;
• известная аллергия на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу;
• Наличие в анамнезе лекарственной гиперчувствительности или анафилаксии к любому исследуемому лекарственному средству (включая активный продукт или вспомогательные компоненты);
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда);
• Активная грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция, требующая системной терапии; Обратите внимание: активные контролируемые, а также хронические/рецидивирующие инфекции подвержены риску реактивации/инфицирования во время лечения;
• Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемые: инфекции, аутоиммунный гемолиз, иммунная тромбоцитопения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертиреоз или гипотиреоз и др.);
• Известно, что пациент ВИЧ-инфицирован;
• Пациент, нуждающийся в лечении сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A (см. приложение J) или антикоагулянтной терапии варфарином, фенопрокумоном или другими антагонистами витамина К; Обратите внимание: в исследование могут быть включены пациенты, получающие ПОАК апиксабан, эдоксабан или ривароксабан, но они должны быть должным образом проинформированы о потенциальном риске кровотечения при лечении акалабрутинибом. (см. приложение J)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до постановки на учет;
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (аритмии, требующие хронического лечения, застойная сердечная недостаточность или симптоматическая ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение 6 мес) (CTCAE III-IV класс, см. приложение D);
• Тяжелая легочная дисфункция (CTCAE III–IV степени, см. приложение D);
• Тяжелое неврологическое или психическое заболевание (степень III-IV по CTCAE, см. приложение D);
• Пациенты, которые испытывают трудности с глотанием пероральных препаратов или не могут их глотать, или имеют серьезное желудочно-кишечное заболевание, ограничивающее всасывание пероральных препаратов;
• Вакцинация живыми вакцинами за 28 дней до регистрации;
• Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 28 дней с момента регистрации;
• Крупная операция в течение 28 дней до регистрации;
• Стероидная терапия в течение 10 дней до регистрации, за исключением ингаляционных стероидов при астме, топических стероидов, стероидов до 20 мг или эквивалентов доз преднизолона ежедневно для контроля аутоиммунных явлений или заместительных/стрессовых кортикостероидов;
• Беременные женщины и кормящие матери;
• Фертильные мужчины или женщины с детородным потенциалом, кроме случаев: (1) хирургической стерильности или ≥ 2 лет после наступления менопаузы; (2) желание использовать высокоэффективный метод контрацепции, такой как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или сочетание мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (методы двойного барьера) во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после окончания лечения;
• Текущее участие в другом клиническом исследовании (кроме последующего наблюдения HOVON139/HOVON140);
• Любые психологические, семейные, социологические и географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.