REtratamento com VENetoclax e Acalabrutinib após duração limitada de Venetoclax (REVEAL)

Critério de inclusão:

• CLL documentada ou SLL requerendo tratamento de acordo com os critérios IWCLL (apêndice A) após pelo menos (clínica) resposta parcial como melhor resposta após o seguinte tratamento inicial do estudo: venetoclax-rituximabe em HOVON 140/GAIA ou venetoclax-obinutuzumabe em HOVON 139/GIVE ou HOVON 140/GAIA;
• Status de desempenho WHO/ECOG 0-3 (apêndice C), estágio 3 somente se atribuível a LLC
• Idade mínima de 18 anos;

• Função BM adequada definida como:

  • Hemoglobina > 5 mmol/l ou Hb > 8 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >0,75 x 109/L (750/μL), a menos que seja diretamente atribuível à infiltração de LLC na MO, comprovada por biópsia da MO
  • Contagem de plaquetas >30 x 109/L (30.000/μL) sem transfusão e independentemente de ser atribuível à infiltração de LLC na MO;
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) (MDRD) ou depuração de creatinina estimada (CrCl ≥ 30ml/min (apêndice E de Cockcroft-Gault); Observe: no caso de eGFR ou CrCl ser

• Função hepática adequada conforme indicado:

  • Aspartato transaminase sérica (ASAT) e alanina transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN);
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática);
• Tempo de protrombina (PT)/razão normal internacional (INR)
• Teste sorológico negativo para o vírus da hepatite B (HBV) (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo e anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) negativo) e vírus da hepatite C (anticorpo da hepatite C). Indivíduos que são positivos para anticorpos anti-HBc ou hepatite C podem ser incluídos se tiverem uma PCR negativa dentro de 6 semanas antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem PCR positivos; Observação: para pacientes positivos para anti-HBc HBV-DNA, a PCR deve ser repetida todos os meses até 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O paciente é capaz e está disposto a cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo;
• O paciente é capaz de dar consentimento informado;
• Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Qualquer terapia anterior com inibidor de BTK;
• Tratamento prévio com venetoclax que não seja de primeira linha;
• Outra terapia com exceção de quimioterapia/imunoterapia que é permitida também após recidiva de venetoclax de primeira linha;
• Transformação de CLL (transformação de Richter);
• Paciente com história confirmada de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP);
• Malignidades diferentes da LLC que atualmente requerem terapia sistêmica ou não tratadas com intenção curativa ou que mostram sinais de progressão após tratamento curativo;
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase;
• História de hipersensibilidade específica a drogas ou anafilaxia a qualquer droga do estudo (incluindo produto ativo ou componentes de excipientes);
• Hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia ou doença de von Willebrand);
• Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica; Observação: infecções ativas controladas, bem como crônicas/recorrentes, correm o risco de reativação/infecção durante o tratamento;
• Condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (p. descontrolada: infecção, hemólise autoimune, trombocitopenia imune, diabetes, hipertensão, hipertireoidismo ou hipotireoidismo etc.);
• Paciente sabidamente HIV positivo;
• Paciente que requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 (CYP) 3A (consulte o apêndice J) ou terapia anticoagulante com varfarina ou fenoprocumona ou outros antagonistas da vitamina K; Observação: pacientes em tratamento com DOACs apixabana, edoxabana ou rivaroxabana podem ser incluídos, mas devem ser devidamente informados sobre o risco potencial de sangramento durante o tratamento com acalabrutinibe. (ver apêndice J)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro;
• Doença cardiovascular grave (arritmias que requerem tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardíaca isquêmica sintomática, infarto do miocárdio em 6 meses) (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
• Disfunção pulmonar grave (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
• Doença neurológica ou psiquiátrica grave (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
• Paciente com dificuldade ou incapacidade de engolir medicação oral, ou com doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral;
• Vacinação com vacinas vivas até 28 dias antes do registro;
• Uso de qualquer outra droga ou terapia experimental até 28 dias após o registro;
• Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao registro;
• Terapia com esteroides nos 10 dias anteriores ao registro, com exceção de esteroides inalatórios para asma, esteroides tópicos, esteroides até 20 mg ou dose equivalente de prednisolona diariamente para controle de fenômenos autoimunes, ou corticosteroides de reposição/estresse;
• Grávidas e lactantes;
• Homens ou mulheres férteis com potencial para engravidar, a menos que: (1) cirurgicamente estéreis ou ≥ 2 anos após o início da menopausa; (2) disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz, como contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou combinação de preservativo masculino com tampa, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de dupla barreira) durante o tratamento do estudo e por 30 dias após o término de tratamento;
• Participação atual em outro ensaio clínico (além do acompanhamento HOVON139/HOVON140);
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.