REtratamiento con VEnetoclax y Acalabrutinib después de Venetoclax de duración limitada (REVEAL)

Criterios de inclusión:

• LLC o SLL documentados que requieren tratamiento según los criterios IWCLL (apéndice A) después de al menos una respuesta parcial (clínica) como mejor respuesta después del siguiente tratamiento inicial del estudio: venetoclax-rituximab en HOVON 140/GAIA o venetoclax-obinutuzumab en HOVON 139/GIVE o HOVON 140/GAIA;
• Estado funcional OMS/ECOG 0-3 (apéndice C), etapa 3 solo si es atribuible a CLL
• Edad de al menos 18 años;

• Función adecuada de BM definida como:

  • Hemoglobina > 5 mmol/l o Hb > 8 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >0,75 x 109/L (750/μL), a menos que sea directamente atribuible a infiltración de CLL en la MO, comprobado por biopsia de MO
  • Recuento de plaquetas >30 x 109/L (30.000/μL) sin transfusión e independientemente de si es atribuible a infiltración de CLL en la MO;
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (MDRD) o aclaramiento de creatinina estimado (CrCl ≥ 30 ml/min (Apéndice E de Cockcroft-Gault); tenga en cuenta: en caso de que se

• Función hepática adecuada según lo indicado:

  • Aspartato transaminasa sérica (ASAT) y alanina transaminasa (ALAT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN);
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático);
• Tiempo de protrombina (TP)/Ratio normal internacional (INR)
• Pruebas serológicas negativas para el virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) negativo) y virus de la hepatitis C (anticuerpo de la hepatitis C). Los sujetos con anticuerpos anti-HBc o hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una PCR negativa dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción. Quedarán excluidos los que sean PCR positivos; Tenga en cuenta: Para los pacientes positivos para anti-HBc HBV-DNA PCR debe repetirse cada mes hasta 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente puede y está dispuesto a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo;
• El paciente es capaz de dar su consentimiento informado;
• Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Cualquier terapia previa con inhibidor de BTK;
• Tratamiento previo con venetoclax que no sea de primera línea;
• Otra terapia con excepción de la quimioterapia/inmunoterapia, que también está permitida después de una recaída de venetoclax de primera línea;
• Transformación de CLL (transformación de Richter);
• Paciente con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada;
• Neoplasias malignas distintas de la LLC que actualmente requieren tratamiento sistémico o no se tratan con intención curativa o muestran signos de progresión después del tratamiento curativo;
• Alergia conocida a los inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa;
• Antecedentes de hipersensibilidad específica del fármaco o anafilaxia a cualquier fármaco del estudio (incluido el producto activo o los componentes del excipiente);
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand);
• Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa que requiere tratamiento sistémico; Tenga en cuenta: las infecciones activas controladas, así como las crónicas/recurrentes, tienen riesgo de reactivación/infección durante el tratamiento;
• Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. no controlada: infección, hemólisis autoinmune, trombocitopenia inmune, diabetes, hipertensión, hipertiroidismo o hipotiroidismo, etc.);
• Paciente que se sabe que es VIH positivo;
• Paciente que requiere tratamiento con un inhibidor/inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A (consulte el apéndice J) o terapia anticoagulante con warfarina o fenoprocumona u otros antagonistas de la vitamina K; Tenga en cuenta: Se pueden incluir pacientes en tratamiento con ACOD apixabán, edoxabán o rivaroxabán, pero se les debe informar adecuadamente sobre el riesgo potencial de hemorragia durante el tratamiento con acalabrutinib. (ver apéndice J)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro;
• Enfermedad cardiovascular grave (arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardíaca congestiva o cardiopatía isquémica sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses) (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D);
• Disfunción pulmonar severa (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D);
• Enfermedad neurológica o psiquiátrica grave (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D);
• Paciente que tiene dificultad o no puede tragar la medicación oral, o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de la medicación oral;
• Vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al registro;
• Uso de cualquier otro fármaco o terapia experimental dentro de los 28 días posteriores al registro;
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro;
• Terapia con esteroides dentro de los 10 días anteriores al registro, con excepción de esteroides inhalados para el asma, esteroides tópicos, esteroides hasta 20 mg o dosis equivalentes de prednisolona diaria para controlar fenómenos autoinmunes o corticosteroides de reemplazo/estrés;
• Mujeres embarazadas y madres lactantes;
• Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que: (1) sean quirúrgicamente estériles o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia; (2) dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo, como anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o una combinación de condón masculino con tapa, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera) durante el tratamiento del estudio y durante los 30 días posteriores al final de tratamiento;
• Participación actual en otro ensayo clínico (que no sea de seguimiento HOVON139/HOVON140);
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.