Ritrattamento con VEnetoclax e Acalabrutinib dopo Venetoclax a durata limitata (REVEAL)

Criterio di inclusione:

• CLL o SLL documentati che richiedono un trattamento secondo i criteri IWCLL (appendice A) dopo almeno una risposta (clinica) parziale come migliore risposta dopo il seguente trattamento iniziale in studio: venetoclax-rituximab in HOVON 140/GAIA o venetoclax-obinutuzumab in HOVON 139/GIVE o HOVON 140/GAIA;
• Performance status OMS/ECOG 0-3 (appendice C), stadio 3 solo se attribuibile a CLL
• Età almeno 18 anni;

• Adeguata funzione BM definita come:

  • Emoglobina > 5 mmol/l o Hb > 8 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >0,75 x 109/L (750/μL), a meno che non sia direttamente attribuibile all'infiltrazione di CLL nel midollo osseo, dimostrata dalla biopsia del midollo osseo
  • Conta piastrinica >30 x 109/L (30.000/μL) senza trasfusione e indipendentemente dal fatto che sia attribuibile all'infiltrazione di CLL nel midollo osseo;
• Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) (MDRD) o clearance della creatinina stimata (CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault appendice E); Nota: nel caso in cui eGFR o CrCl siano

• Adeguata funzionalità epatica come indicato:

  • Aspartato transaminasi sierica (ASAT) e alanina transaminasi (ALAT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN);
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica);
• Tempo di protrombina (PT)/International normal ratio (INR)
• Test sierologici negativi per il virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) negativo) e virus dell'epatite C (anticorpo dell'epatite C). I soggetti positivi per gli anticorpi anti-HBc o per l'epatite C possono essere inclusi se hanno una PCR negativa entro 6 settimane prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; Nota: per i pazienti positivi per anti-HBc, la PCR HBV-DNA deve essere ripetuta ogni mese fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• - Il paziente è in grado e disposto ad aderire al programma della visita dello studio e ad altri requisiti del protocollo;
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato;
• Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente terapia con inibitore BTK;
• Trattamento precedente con venetoclax diverso dalla prima linea;
• Altra terapia ad eccezione della chemio/immunoterapia che è consentita anche dopo recidiva di venetoclax di prima linea;
• Trasformazione della CLL (trasformazione di Richter);
• Paziente con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML);
• Neoplasie diverse dalla CLL che attualmente richiedono una terapia sistemica o non trattate con intenzione curativa o che mostrano segni di progressione dopo il trattamento curativo;
• Allergia nota agli inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase;
• Storia di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi a qualsiasi farmaco in studio (incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti);
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (ad es. emofilia o malattia di von Willebrand);
• Infezione fungina, batterica e/o virale attiva che richiede una terapia sistemica; Nota: le infezioni attive controllate così come quelle croniche/ricorrenti sono a rischio di riattivazione/infezione durante il trattamento;
• Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. incontrollata: infezione, emolisi autoimmune, trombocitopenia immunitaria, diabete, ipertensione, ipertiroidismo o ipotiroidismo ecc.);
• Paziente noto per essere sieropositivo;
• Pazienti che necessitano di trattamento con un forte inibitore/induttore del citocromo P450 (CYP) 3A (vedere appendice J) o terapia anticoagulante con warfarin o fenoprocumone o altri antagonisti della vitamina K; Nota: i pazienti in trattamento con DOAC apixaban, edoxaban o rivaroxaban possono essere inclusi, ma devono essere adeguatamente informati del potenziale rischio di sanguinamento durante il trattamento con acalabrutinib. (vedi allegato J)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione;
• Malattie cardiovascolari gravi (aritmie che richiedono un trattamento cronico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia ischemica sintomatica, infarto miocardico entro 6 mesi) (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Disfunzione polmonare grave (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Grave malattia neurologica o psichiatrica (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale o hanno una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale;
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima della registrazione;
• Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale o terapia entro 28 giorni dalla registrazione;
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della registrazione;
• Terapia steroidea entro 10 giorni prima della registrazione, ad eccezione degli steroidi inalatori per asma, steroidi topici, steroidi fino a 20 mg o dosi equivalenti di prednisolone al giorno per controllare il fenomeno autoimmune o corticosteroidi sostitutivi / da stress;
• Donne incinte e madri che allattano;
• Uomini o donne fertili in età fertile a meno che: (1) sterili chirurgicamente o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa; (2) disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo la fine di trattamento;
• Attuale partecipazione ad altri studi clinici (diversi dal follow-up HOVON139/HOVON140);
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.