Léflunomide pour le traitement de la COVID-19 sévère chez les patients atteints d'une tumeur maligne concomitante

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles. Les sujets atteints de troubles cognitifs peuvent s'inscrire à la phase 2 si un soutien psychosocial adéquat est fourni
• Infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par un test basé sur la PCR dans les 4 jours précédant l'inscription

• Gravité de base de la maladie COVID-19 de Sévère selon les directives de la FDA, telle que définie par :

  • Symptômes évocateurs d'une maladie systémique grave avec le COVID-19, pouvant inclure tout symptôme de fièvre, toux, mal de gorge, malaise, mal de tête, douleur musculaire, symptômes gastro-intestinaux, essoufflement au repos ou détresse respiratoire
  • Signes cliniques indiquant une maladie systémique grave avec COVID-19, tels que fréquence respiratoire >= 30 par minute, fréquence cardiaque >= 125 par minute, SpO2 =< 93 % dans l'air ambiant au niveau de la mer ou pression partielle d'oxygène (PaO2)/ la fraction d'oxygène inspiré (FiO2) < 300

• Cancer actif nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années. Les sujets ne doivent pas avoir reçu les thérapies suivantes pour leur malignité dans les délais indiqués :

  • Radiothérapie locale dans les 2 semaines précédant l'inscription. Si le champ concerné est petit (zone nodale unique), 7 jours avant l'inscription sont autorisés
  • Chimiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le traitement
  • Perfusion de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 12 semaines précédant l'inscription
  • Traitement par anticorps, cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) ou autres thérapies biologiques dans les 12 semaines précédant l'inscription
  • Perfusion de cellules souches hématopoïétiques allogéniques dans les 16 semaines précédant l'inscription Ces délais doivent être considérés comme l'intervalle minimum autorisé et peuvent être plus longs selon le jugement de l'investigateur
• Les événements indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir récupéré à =< grade 1 ou à la ligne de base
• Les sujets doivent être en mesure de renoncer à un traitement anticancéreux systémique pendant ~ 39 jours (14 jours de traitement/placebo + 14 jours de surveillance + ~ 11 jours de cholestyramine)
• Cunt de neutrophiles absolus (ANC) > 500/mm^3 (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement, sauf indication contraire)
• Plaquettes >= 25 000/mm^3 (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert) (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement, sauf indication contraire)
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 2 x LSN (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2 x LSN (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Clairance de la créatinine >= 60 ml/min par test d'urine de 24 heures ou la formule Cockcroft-Gault (à effectuer dans les 4 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* d'utiliser une méthode efficace de contraception ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à ce que les taux de tériflunomide soient vérifiés comme étant inférieurs à 0,02 mg/L (0,02 ug/mL) pour les patients traités léflunomide, ou jusqu'à ce que la levée de l'aveugle se produise pour ceux qui ont reçu un placebo. La contraception doit également être utilisée pendant la durée d'administration des médicaments SOC au cours de cette étude pour la durée recommandée dans les informations de prescription.

  • Le potentiel de procréation est défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas eu de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)

Critère d'exclusion:

• Preuve de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), défini par au moins l'un des éléments suivants : intubation endotrachéale et ventilation mécanique, oxygène délivré par canule nasale à haut débit (chauffé, humidifié, oxygène délivré via une canule nasale renforcée à des débits > 20 L /min avec fraction d'oxygène délivré >= 0,5), ventilation à pression positive non invasive, oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ou diagnostic clinique d'insuffisance respiratoire (c. dans le cadre de la limitation des ressources)
• Choc (défini par une pression artérielle systolique < 90 mm Hg, ou une pression artérielle diastolique < 60 mm Hg ou nécessitant des vasopresseurs)
• Preuve de dysfonctionnement/défaillance de plusieurs organes
• Maladie hépatique aiguë ou chronique préexistante

• Patients atteints de tumeurs malignes locales indolentes ou d'états précancéreux, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Myélome multiple indolent ou gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
  • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique des métastases ganglionnaires [TNM]) ou d'un cancer de la prostate curatif
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
• Infections bactériennes, fongiques ou virales secondaires qui ne sont pas suffisamment contrôlées
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Si le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est positif : nombre de lymphocytes T CD4+ < 200
• Positif pour l'antigène de la tuberculose (par exemple, test du point T)
• Présence de métastases hépatiques
• Malignités gastro-intestinales (GI) associées à une malabsorption et à une incapacité à prendre de la cholestyramine
• Stéroïdes, sauf pour le remplacement à faible dose ou à forte dose pour la gestion des symptômes aigus tels que le SDRA
• Tout nouveau médicament immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant l'inscription, à l'exception des agents utilisés pour le traitement du COVID-19 qui peuvent également avoir des propriétés immunosuppressives
• Médicaments qui sont des inducteurs du CYP1A2, des inhibiteurs du CYP2C8 et des antagonistes de la vitamine K, si ces médicaments ne sont pas approuvés par l'investigateur. Les inducteurs du CYP1A2, les inhibiteurs du CYP2C8 et les antagonistes de la vitamine K approuvés par l'investigateur sont autorisés
• Administration simultanée de vaccins vivants
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)