Leflunomid w leczeniu ciężkiego COVID-19 u pacjentów ze współistniejącym nowotworem złośliwym

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji. Osoby z zaburzeniami funkcji poznawczych mogą zostać włączone do fazy 2, jeśli zapewnione zostanie odpowiednie wsparcie psychospołeczne
• Zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzone testem PCR w ciągu 4 dni przed włączeniem

• Wyjściowe nasilenie choroby COVID-19: Ciężkie, zgodnie z wytycznymi FDA, zdefiniowanymi przez:

  • Objawy sugerujące ciężką chorobę ogólnoustrojową z COVID-19, które mogą obejmować gorączkę, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni, objawy żołądkowo-jelitowe lub duszność w spoczynku lub niewydolność oddechową
  • Objawy kliniczne wskazujące na ciężką chorobę ogólnoustrojową z COVID-19, takie jak częstość oddechów >= 30 na minutę, tętno >= 125 na minutę, SpO2 = < 93% w powietrzu pokojowym na poziomie morza lub ciśnienie parcjalne tlenu (PaO2)/ frakcja wdychanego tlenu (FiO2) < 300

• Czynny nowotwór wymagający leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci nie powinni otrzymać następujących terapii z powodu ich nowotworu złośliwego we wskazanych ramach czasowych:

  • Miejscowa radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Jeśli zaangażowane pole jest małe (pojedynczy obszar węzłowy), dozwolone jest 7 dni przed rejestracją
  • Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
  • Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed zabiegiem
  • Wlew autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed włączeniem
  • Terapia przeciwciałami, limfocyty T chimerycznego receptora antygenu (CAR) lub inne terapie biologiczne w ciągu 12 tygodni przed włączeniem
  • Infuzja allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 16 tygodni przed włączeniem Te ramy czasowe należy uznać za minimalny dozwolony odstęp i mogą być dłuższe według oceny badacza
• Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową musiały ustąpić do stopnia =< 1. lub do poziomu wyjściowego
• Pacjenci muszą być w stanie zrezygnować z ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przez ~39 dni (14 dni leczenia/placebo + 14 dni monitorowania + ~11 dni cholestyraminy)
• Absolutna neutrofilowa cipka (ANC) >= 500/mm^3 (do wykonania w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Płytki krwi >= 25 000/mm^3 (do wykonania w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że występuje choroba Gilberta) (należy wykonać w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2 x GGN (należy wykonać w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2 x GGN (należy wykonać w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta (należy wykonać w ciągu 4 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym* na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania, dopóki poziom teryflunomidu nie zostanie zweryfikowany jako niższy niż 0,02 mg/l (0,02 ug/ml) u pacjentów otrzymujących leflunomidu lub do momentu odślepienia w przypadku osób otrzymujących placebo. Antykoncepcję należy również stosować w czasie podawania leków SOC podczas tego badania przez czas zalecany w informacji o przepisywaniu leku.

  • Potencjał rozrodczy definiuje się jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)

Kryteria wyłączenia:

• Dowód na zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zdefiniowany przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: intubacja dotchawicza i wentylacja mechaniczna, tlen dostarczany przez kaniulę nosową o dużym przepływie (podgrzany, nawilżony, tlen dostarczany przez wzmocnioną kaniulę nosową przy przepływie > 20 l /min z frakcją dostarczanego tlenu >= 0,5), nieinwazyjną wentylacją dodatnim ciśnieniem, pozaustrojową oksygenacją membranową (ECMO) lub kliniczną diagnozą niewydolności oddechowej (tj. w ustalaniu ograniczeń zasobów)
• Wstrząs (zdefiniowany przez skurczowe ciśnienie krwi < 90 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi < 60 mm Hg lub wymagający wazopresorów)
• Dowody dysfunkcji/niewydolności wielonarządowej
• Istniejąca wcześniej ostra lub przewlekła choroba wątroby

• Pacjenci z łagodnymi miejscowymi nowotworami złośliwymi lub stanami przednowotworowymi, w tym między innymi:

  • Tlący się szpiczak mnogi lub gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)
  • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Rak in situ szyjki macicy lub piersi
  • Przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu klasyfikacji przerzutów do węzłów chłonnych [TNM]) lub raka gruczołu krokowego, który można wyleczyć
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego czynnika
• Wtórne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, które nie są odpowiednio kontrolowane
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• W przypadku zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV): liczba limfocytów T CD4+ < 200
• Pozytywny wynik na obecność antygenu gruźlicy (np. test plamki T)
• Obecność przerzutów do wątroby
• Nowotwory przewodu pokarmowego związane ze złym wchłanianiem i niezdolnością do przyjmowania cholestyraminy
• Steroidy, z wyjątkiem małych dawek zastępczych lub dużych dawek stosowanych w leczeniu ostrych objawów, takich jak ARDS
• Wszelkie nowe leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, z wyjątkiem leków stosowanych w leczeniu COVID-19, które mogą również mieć właściwości immunosupresyjne
• Leki będące induktorami CYP1A2, inhibitorami CYP2C8 i antagonistami witaminy K, jeśli te leki nie zostały zatwierdzone przez badacza. Induktory CYP1A2, inhibitory CYP2C8 i antagoniści witaminy K zatwierdzone przez badacza są dozwolone
• Jednoczesne podawanie żywych szczepionek
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)