Leflunomid för behandling av allvarlig covid-19 hos patienter med samtidig malignitet

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer. Kognitivt nedsatta försökspersoner kan anmäla sig till fas 2-delen om adekvat psykosocialt stöd ges
• SARS-CoV-2-infektion bekräftad av ett PCR-baserat test inom 4 dagar före inskrivning

• COVID-19-sjukdomens baslinje svårighetsgrad av Allvarlig enligt FDA-riktlinjer, enligt definitionen av:

  • Symtom som tyder på allvarlig systemisk sjukdom med covid-19, vilket kan inkludera alla symptom på feber, hosta, ont i halsen, sjukdomskänsla, huvudvärk, muskelsmärta, gastrointestinala symtom eller andnöd i vila eller andnöd
  • Kliniska tecken som tyder på allvarlig systemisk sjukdom med COVID-19, såsom andningsfrekvens >= 30 per minut, hjärtfrekvens >= 125 per minut, SpO2 =< 93 % på rumsluft vid havsnivå eller partialtryck av syre (PaO2)/ andelen inandat syre (FiO2) < 300

• Aktiv cancer som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren. Försökspersoner ska inte ha fått följande behandlingar för sin malignitet inom de angivna tidsramarna:

  • Lokal strålbehandling inom 2 veckor före inskrivning. Om det berörda fältet är litet (enkelt nodalområde) är 7 dagar före registrering tillåten
  • Kemoterapi inom 2 veckor före inskrivning
  • Större operation inom 2 veckor före behandling
  • Autolog hematopoetisk stamcellsinfusion inom 12 veckor före inskrivning
  • Antikroppsterapi, chimär antigenreceptor (CAR) T-celler eller andra biologiska terapier inom 12 veckor före inskrivning
  • Allogen hematopoetisk stamcellsinfusion inom 16 veckor före inskrivning. Dessa tidsramar bör anses vara det minsta tillåtna intervallet och kan vara längre enligt utredarens bedömning
• Biverkningar relaterade till tidigare cancerbehandling måste ha återhämtat sig till =< grad 1 eller till baseline
• Försökspersoner måste kunna avstå från systemisk cancerterapi i ~39 dagar (14 dagars behandling/placebo + 14 dagars övervakning + ~ 11 dagar kolestyramin)
• Absolut neutrofil fitta (ANC) >= 500/mm^3 (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)
• Trombocyter >= 25 000/mm^3 (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida inte har Gilberts sjukdom) (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2 x ULN (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2 x ULN (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min per 24-timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln (utförs inom 4 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen om inget annat anges)

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder* att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång tills teriflunomidnivåerna har verifierats vara mindre än 0,02 mg/L (0,02 ug/ml) för patienter som ges leflunomid, eller tills avblindning inträffar för dem som fått placebo. Preventivmedel bör också användas under administreringen av SOC-läkemedel under denna studie under den tid som rekommenderas i förskrivningsinformationen.

  • Fertilitet definieras som att den inte är kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller inte har varit fri från mens i > 1 år (endast kvinnor)

Exklusions kriterier:

• Bevis för akut andnödsyndrom (ARDS), definierat av minst ett av följande: endotrakeal intubation och mekanisk ventilation, syre levererat av högflödes näskanyl (uppvärmd, fuktad, syre levererad via förstärkt näskanyl vid flödeshastigheter > 20 L /min med fraktion av tillfört syre >= 0,5), icke-invasiv övertrycksventilation, extrakorporeal membransyresättning (ECMO) eller klinisk diagnos av andningssvikt (d.v.s. kliniskt behov av en av de föregående terapierna, men föregående terapier som inte kan administreras vid inställning av resursbegränsning)
• Chock (definieras av systoliskt blodtryck < 90 mm Hg, eller diastoliskt blodtryck < 60 mm Hg eller kräver vasopressorer)
• Bevis på multiorgan dysfunktion/misslyckande
• Redan existerande akut eller kronisk leversjukdom

• Patienter med indolenta lokala maligniteter eller pre-maligna tillstånd inklusive men inte begränsat till:

  • Pyrande multipelt myelom eller monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS)
  • Basal- eller skivepitelcancer i huden
  • Karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet
  • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med tumörknutemetastas [TNM] kliniskt stadiesystem) eller prostatacancer som är botande
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Sekundära bakterie-, svamp- eller virusinfektioner som inte kontrolleras tillräckligt
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Om humant immunbristvirus (HIV)-positivt: CD4+ T-cellantal < 200
• Positivt för tuberkulosantigen (t.ex. T-punktstest)
• Förekomst av levermetastaser
• Gastrointestinala (GI) maligniteter associerade med malabsorption och oförmåga att ta kolestyramin
• Steroider, förutom lågdosersättning eller högdos för hantering av akuta symtom som ARDS
• Alla nya immunsuppressiva läkemedel under de fyra veckorna före inskrivningen, förutom medel som används för behandling av covid-19 som också kan ha immunsuppressiva egenskaper
• Läkemedel som är CYP1A2-inducerare, CYP2C8-hämmare och vitamin K-antagonister, om dessa mediciner inte är godkända av utredaren. CYP1A2-inducerare, CYP2C8-hämmare och vitamin K-antagonister som är godkända av utredaren är tillåtna
• Samtidig administrering av levande vacciner
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)