Leflunomida para o tratamento de COVID-19 grave em pacientes com malignidade concomitante

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado. O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais. Indivíduos com deficiência cognitiva podem se inscrever na parte da fase 2 se for fornecido suporte psicossocial adequado
• Infecção por SARS-CoV-2 confirmada por um teste baseado em PCR dentro de 4 dias antes da inscrição

• Gravidade basal da doença COVID-19 de Grave de acordo com a orientação da FDA, conforme definido por:

  • Sintomas sugestivos de doença sistêmica grave com COVID-19, que podem incluir qualquer sintoma de febre, tosse, dor de garganta, mal-estar, dor de cabeça, dor muscular, sintomas gastrointestinais ou falta de ar em repouso ou desconforto respiratório
  • Sinais clínicos indicativos de doença sistêmica grave com COVID-19, como frequência respiratória >= 30 por minuto, frequência cardíaca >= 125 por minuto, SpO2 =< 93% em ar ambiente ao nível do mar ou pressão parcial de oxigênio (PaO2)/ a fração inspirada de oxigênio (FiO2) < 300

• Câncer ativo requerendo tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. Os indivíduos não devem ter recebido as seguintes terapias para sua malignidade dentro dos prazos indicados:

  • Radioterapia local dentro de 2 semanas antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno (área nodal única), 7 dias antes da inscrição é permitido
  • Quimioterapia dentro de 2 semanas antes da inscrição
  • Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do tratamento
  • Infusão autóloga de células-tronco hematopoiéticas dentro de 12 semanas antes da inscrição
  • Terapia com anticorpos, células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) ou outras terapias biológicas dentro de 12 semanas antes da inscrição
  • Infusão alogênica de células-tronco hematopoiéticas dentro de 16 semanas antes da inscrição Esses prazos devem ser considerados o intervalo mínimo permitido e podem ser mais longos de acordo com o julgamento do investigador
• Os eventos adversos relacionados à terapia anterior contra o câncer devem ter recuperado para =< grau 1 ou para a linha de base
• Os indivíduos devem ser capazes de renunciar à terapia de câncer sistêmico por ~ 39 dias (14 dias de tratamento/placebo + 14 dias de monitoramento + ~ 11 dias de colestiramina)
• Nutrófilo absoluto (ANC) >= 500/mm^3 (a ser realizado dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Plaquetas >= 25.000/mm^3 (a ser realizado dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha a doença de Gilbert) (a ser realizado dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2 x LSN (a ser realizado dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2 x LSN (a ser realizado dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Depuração de creatinina de >= 60 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (a ser realizada dentro de 4 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar* em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até que os níveis de teriflunomida sejam verificados como inferiores a 0,02 mg/L (0,02 ug/mL) para pacientes tratados leflunomida, ou até que ocorra o descegamento para aqueles que receberam placebo. A contracepção também deve ser usada durante a administração dos medicamentos SOC durante este estudo pela duração recomendada nas informações de prescrição.

  • O potencial para engravidar é definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre da menstruação por > 1 ano (somente mulheres)

Critério de exclusão:

• Evidência de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), definida por pelo menos um dos seguintes: intubação endotraqueal e ventilação mecânica, oxigênio fornecido por cânula nasal de alto fluxo (aquecido, umidificado, oxigênio fornecido por cânula nasal reforçada em taxas de fluxo > 20 L /min com fração de oxigênio fornecido >= 0,5), ventilação não invasiva com pressão positiva, oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) ou diagnóstico clínico de insuficiência respiratória (ou seja, necessidade clínica de uma das terapias anteriores, mas as terapias anteriores não podem ser administradas na definição de limitação de recursos)
• Choque (definido por pressão arterial sistólica < 90 mm Hg ou pressão arterial diastólica < 60 mm Hg ou necessidade de vasopressores)
• Evidência de disfunção/falha de múltiplos órgãos
• Doença hepática aguda ou crônica pré-existente

• Pacientes com malignidades locais indolentes ou condições pré-malignas, incluindo, entre outros:

  • Mieloma múltiplo latente ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS)
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
  • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
  • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico de metástase de nódulo tumoral [TNM]) ou câncer de próstata que é curativo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais secundárias que não são adequadamente controladas
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Se o vírus da imunodeficiência humana (HIV) for positivo: contagem de células T CD4+ < 200
• Positivo para o antígeno da tuberculose (por exemplo, teste do ponto T)
• Presença de metástase hepática
• Malignidades gastrointestinais (GI) associadas a má absorção e incapacidade de tomar colestiramina
• Esteróides, exceto para reposição de baixa dose ou alta dose para tratamento de sintomas agudos, como SDRA
• Qualquer novo medicamento imunossupressor nas 4 semanas anteriores à inscrição, exceto agentes usados ​​para tratamento de COVID-19 que também possam ter propriedades imunossupressoras
• Medicamentos que são indutores do CYP1A2, inibidores do CYP2C8 e antagonistas da vitamina K, se esses medicamentos não forem aprovados pelo investigador. Indutores CYP1A2, inibidores CYP2C8 e antagonistas da vitamina K aprovados pelo investigador são permitidos
• Administração concomitante de vacinas vivas
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)