Leflunomid k léčbě těžkého onemocnění COVID-19 u pacientů se souběžným maligním onemocněním

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce. V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic. Subjekty s kognitivním postižením se mohou zapsat do části 2. fáze, pokud je poskytnuta adekvátní psychosociální podpora
• Infekce SARS-CoV-2 potvrzená testem na bázi PCR do 4 dnů před zařazením

• Základní závažnost onemocnění COVID-19 jako těžká podle pokynů FDA, jak je definováno:

  • Příznaky naznačující vážné systémové onemocnění COVID-19, které by mohly zahrnovat jakýkoli příznak horečky, kašle, bolesti v krku, malátnosti, bolesti hlavy, bolesti svalů, gastrointestinálních příznaků nebo dušnosti v klidu nebo dechové tísně
  • Klinické příznaky svědčící pro závažné systémové onemocnění COVID-19, jako je dechová frekvence >= 30 za minutu, srdeční frekvence >= 125 za minutu, SpO2 =< 93 % na vzduchu v místnosti na úrovni moře nebo parciální tlak kyslíku (PaO2)/ frakce vdechovaného kyslíku (FiO2) < 300

• Aktivní rakovina vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let. Subjekty by neměly dostat následující terapie pro jejich malignitu v uvedených časových rámcích:

  • Lokální radiační terapie do 2 týdnů před zařazením. Pokud je zúčastněné pole malé (jednou uzlovou oblastí), je povoleno 7 dní před zápisem
  • Chemoterapie do 2 týdnů před zařazením
  • Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před léčbou
  • Autologní infuze hematopoetických kmenových buněk do 12 týdnů před zařazením
  • Protilátková terapie, T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) nebo jiné biologické terapie během 12 týdnů před zařazením
  • Infuze alogenních hematopoetických kmenových buněk během 16 týdnů před zařazením Tyto časové rámce by měly být považovány za minimální povolený interval a mohou být delší podle úsudku zkoušejícího
• Nežádoucí příhody související s předchozí léčbou rakoviny se musí upravit na =< stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu
• Subjekty musí být schopny zříci se systémové léčby rakoviny po dobu ~ 39 dnů (14 dnů léčba/placebo + 14 dnů monitorování + ~ 11 dnů cholestyramin)
• Absolutní neutrofilní kunda (ANC) >= 500/mm^3 (provádí se během 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Krevní destičky >= 25 000/mm^3 (provádí se během 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu) (provádí se do 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2 x ULN (provádí se během 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2 x ULN (provádí se během 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (provádí se do 4 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku* používat účinnou metodu antikoncepce nebo se v průběhu studie zdržet heterosexuální aktivity, dokud nebude ověřeno, že hladiny teriflunomidu jsou nižší než 0,02 mg/l (0,02 ug/ml) u pacientů, kterým byla podávána leflunomidem, nebo dokud nedojde k odslepení u těch, kterým bylo podáváno placebo. Antikoncepce by měla být také používána po dobu podávání léků SOC během této studie po dobu doporučenou v informacích o předepisování.

  • Možnost otěhotnění je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)

Kritéria vyloučení:

• Důkazy syndromu akutní respirační tísně (ARDS), definovaného alespoň jedním z následujících: endotracheální intubace a mechanická ventilace, kyslík dodávaný vysokoprůtokovou nosní kanylou (zahřívaný, zvlhčovaný, kyslík dodávaný zesílenou nosní kanylou při průtoku > 20 l /min s frakcí dodaného kyslíku >= 0,5), neinvazivní pozitivní tlakovou ventilací, mimotělní membránovou oxygenací (ECMO) nebo klinickou diagnózou respiračního selhání (tj. klinická potřeba jedné z předchozích terapií, ale předchozí terapie nelze aplikovat v nastavení omezení zdrojů)
• Šok (definovaný systolickým krevním tlakem < 90 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem < 60 mm Hg nebo vyžadujícím vazopresory)
• Důkaz multiorgánové dysfunkce/selhání
• Preexistující akutní nebo chronické onemocnění jater

• Pacienti s indolentními místními malignitami nebo premaligními stavy, včetně, ale bez omezení na:

  • Doutnající mnohočetný myelom nebo monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS)
  • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu
  • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému tumor node metastasis [TNM]) nebo karcinomu prostaty, který je kurativní
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Sekundární bakteriální, plísňové nebo virové infekce, které nejsou dostatečně kontrolovány
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Pokud je virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní: počet CD4+ T buněk < 200
• Pozitivní na antigen tuberkulózy (např. test T-bodu)
• Přítomnost jaterních metastáz
• Gastrointestinální (GI) malignity spojené s malabsorpcí a neschopností užívat cholestyramin
• Steroidy, s výjimkou náhrady nízkých dávek nebo vysokých dávek pro zvládání akutních příznaků, jako je ARDS
• Jakékoli nové imunosupresivní léky během 4 týdnů před zařazením, s výjimkou látek používaných k léčbě COVID-19, které mohou mít také imunosupresivní vlastnosti
• Léky, které jsou induktory CYP1A2, inhibitory CYP2C8 a antagonisté vitaminu K, pokud tyto léky nejsou schváleny zkoušejícím. Induktory CYP1A2, inhibitory CYP2C8 a antagonisté vitaminu K, které jsou schváleny zkoušejícím, jsou povoleny
• Současné podávání živých vakcín
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)