Leflunomida para el tratamiento de la COVID-19 grave en pacientes con un cáncer concurrente

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales. Los sujetos con deterioro cognitivo pueden inscribirse en la parte de la fase 2 si se les brinda el apoyo psicosocial adecuado.
• Infección por SARS-CoV-2 confirmada por una prueba basada en PCR dentro de los 4 días anteriores a la inscripción

• Gravedad inicial de la enfermedad de COVID-19 de Grave según la guía de la FDA, según lo definido por:

  • Síntomas que sugieran una enfermedad sistémica grave con COVID-19, que podría incluir cualquier síntoma de fiebre, tos, dolor de garganta, malestar general, dolor de cabeza, dolor muscular, síntomas gastrointestinales o dificultad para respirar en reposo o dificultad respiratoria
  • Signos clínicos indicativos de enfermedad sistémica grave con COVID-19, como frecuencia respiratoria >= 30 por minuto, frecuencia cardíaca >= 125 por minuto, SpO2 =< 93 % en aire ambiente a nivel del mar o presión parcial de oxígeno (PaO2)/ la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) < 300

• Cáncer activo que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años. Los sujetos no deberían haber recibido las siguientes terapias para su malignidad dentro de los plazos indicados:

  • Radioterapia local dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Si el campo involucrado es pequeño (área nodal única), se permiten 7 días antes de la inscripción
  • Quimioterapia en las 2 semanas anteriores a la inscripción
  • Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al tratamiento
  • Infusión autóloga de células madre hematopoyéticas dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción
  • Terapia con anticuerpos, células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) u otras terapias biológicas dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción
  • Infusión alogénica de células madre hematopoyéticas dentro de las 16 semanas previas a la inscripción. Estos plazos deben considerarse el intervalo mínimo permitido y pueden ser más prolongados según el criterio del investigador.
• Los eventos adversos relacionados con la terapia anterior contra el cáncer deben haberse recuperado a =< grado 1 o al valor inicial
• Los sujetos deben poder prescindir de la terapia contra el cáncer sistémico durante ~39 días (14 días de tratamiento/placebo + 14 días de seguimiento + ~11 días de colestiramina)
• Coño absoluto de neutrófilos (ANC) >= 500/mm^3 (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Plaquetas >= 25 000/mm^3 (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert) (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2 x ULN (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2 x ULN (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (a realizar dentro de los 4 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta que se verifique que los niveles de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/L (0,02 ug/mL) para los pacientes que recibieron leflunomida, o hasta que ocurra el desenmascaramiento de los que recibieron placebo. La anticoncepción también debe usarse durante la administración de los medicamentos SOC durante este estudio durante el tiempo recomendado en la información de prescripción.

  • El potencial fértil se define como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de la menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterio de exclusión:

• Evidencia de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), definido por al menos uno de los siguientes: intubación endotraqueal y ventilación mecánica, oxígeno administrado por cánula nasal de alto flujo (calentado, humidificado, oxígeno administrado a través de cánula nasal reforzada a velocidades de flujo > 20 L /min con fracción de oxígeno administrado >= 0,5), ventilación con presión positiva no invasiva, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o diagnóstico clínico de insuficiencia respiratoria (es decir, necesidad clínica de una de las terapias anteriores, pero las terapias anteriores no pueden administrarse en el marco de la limitación de recursos)
• Choque (definido por presión arterial sistólica < 90 mm Hg o presión arterial diastólica < 60 mm Hg o que requiere vasopresores)
• Evidencia de disfunción/fallo multiorgánico
• Enfermedad hepática aguda o crónica preexistente

• Pacientes con tumores malignos locales indolentes o condiciones premalignas que incluyen pero no se limitan a:

  • Mieloma múltiple latente o gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS)
  • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama
  • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica de metástasis en ganglios tumorales [TNM]) o cáncer de próstata que es curativo
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales secundarias que no se controlan adecuadamente
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Si el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo: recuento de células T CD4+ < 200
• Positivo para el antígeno de la tuberculosis (p. ej., prueba del punto T)
• Presencia de metástasis hepática
• Neoplasias malignas gastrointestinales (GI) asociadas con malabsorción e incapacidad para tomar colestiramina
• Esteroides, excepto para el reemplazo de dosis bajas o dosis altas para el tratamiento de síntomas agudos como ARDS
• Cualquier medicamento inmunosupresor nuevo en las 4 semanas anteriores a la inscripción, excepto los agentes utilizados para el tratamiento de COVID-19 que también pueden tener propiedades inmunosupresoras
• Medicamentos que son inductores de CYP1A2, inhibidores de CYP2C8 y antagonistas de la vitamina K, si estos medicamentos no están aprobados por el investigador. Se permiten los inductores de CYP1A2, los inhibidores de CYP2C8 y los antagonistas de la vitamina K aprobados por el investigador.
• Administración concurrente de vacunas vivas
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)