Leflunomide voor de behandeling van ernstige COVID-19 bij patiënten met een gelijktijdige maligniteit

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling. Cognitief gehandicapte proefpersonen kunnen zich inschrijven voor het fase 2-gedeelte als er voldoende psychosociale ondersteuning wordt geboden
• SARS-CoV-2-infectie bevestigd door een PCR-gebaseerde test binnen 4 dagen voorafgaand aan inschrijving

• Basislijnernst van COVID-19-ziekte van Ernstig volgens FDA-richtlijnen, zoals gedefinieerd door:

  • Symptomen die wijzen op een ernstige systemische ziekte met COVID-19, waaronder elk symptoom van koorts, hoesten, keelpijn, malaise, hoofdpijn, spierpijn, gastro-intestinale symptomen of kortademigheid in rust of ademnood
  • Klinische symptomen die wijzen op ernstige systemische ziekte met COVID-19, zoals ademhalingsfrequentie >= 30 per minuut, hartslag >= 125 per minuut, SpO2 =< 93% op kamerlucht op zeeniveau of partiële zuurstofdruk (PaO2)/ de fractie ingeademde zuurstof (FiO2) < 300

• Actieve kanker waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Proefpersonen zouden de volgende therapieën voor hun maligniteit niet binnen de aangegeven tijdsbestekken moeten hebben gekregen:

  • Lokale radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Als het betrokken veld klein is (gebied met één knooppunt), is 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving toegestaan
  • Chemotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling
  • Autologe hematopoëtische stamcelinfusie binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Antilichaamtherapie, chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen of andere biologische therapieën binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Allogene hematopoëtische stamcelinfusie binnen 16 weken voorafgaand aan inschrijving Deze tijdsbestekken moeten worden beschouwd als het minimaal toegestane interval en kunnen naar het oordeel van de onderzoeker langer zijn
• Bijwerkingen gerelateerd aan eerdere kankertherapie moeten hersteld zijn tot =< graad 1 of tot baseline
• Proefpersonen moeten gedurende ~39 dagen kunnen afzien van systemische kankertherapie (14 dagen behandeling/placebo + 14 dagen monitoring + ~11 dagen cholestyramine)
• Absolute neutrofielenkut (ANC) >= 500/mm^3 (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Bloedplaatjes >= 25.000/mm^3 (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert heeft) (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2 x ULN (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2 x ULN (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Creatinineklaring van >= 60 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule (uit te voeren binnen 4 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, tenzij anders vermeld)

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd* om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek totdat wordt geverifieerd dat de teriflunomidespiegels lager zijn dan 0,02 mg/l (0,02 ug/ml) voor patiënten die worden toegediend leflunomide, of tot deblindering optreedt voor degenen die een placebo kregen. Anticonceptie moet ook worden gebruikt voor de duur van de toediening van SOC-geneesmiddelen tijdens dit onderzoek voor de duur die wordt aanbevolen in de voorschrijfinformatie.

  • Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstrueren (alleen vrouwen)

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van acute respiratory distress syndrome (ARDS), gedefinieerd door ten minste een van de volgende: endotracheale intubatie en mechanische ventilatie, zuurstof geleverd door high-flow neuscanule (verwarmd, bevochtigd, zuurstof afgeleverd via versterkte neuscanule bij stroomsnelheden> 20 L /min met fractie van toegediende zuurstof >= 0,5), niet-invasieve overdrukventilatie, extracorporale membraanoxygenatie (ECMO), of klinische diagnose van respiratoire insufficiëntie (d.w.z. klinische behoefte aan een van de voorgaande therapieën, maar voorgaande therapieën kunnen niet worden toegediend bij het instellen van resourcebeperking)
• Shock (gedefinieerd door systolische bloeddruk < 90 mm Hg, of diastolische bloeddruk < 60 mm Hg of vereist vasopressoren)
• Bewijs van disfunctie/falen van meerdere organen
• Reeds bestaande acute of chronische leverziekte

• Patiënten met indolente lokale maligniteiten of premaligne aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot:

  • Smeulend multipel myeloom of monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis (MGUS)
  • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst
  • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het tumor node metastasis [TNM] klinische stadiëringssysteem) of prostaatkanker die curatief is
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel
• Secundaire bacteriële, schimmel- of virale infecties die niet voldoende onder controle zijn
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Indien humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief: CD4+ T-celtelling < 200
• Positief voor tuberculose-antigeen (bijv. T-spot-test)
• Aanwezigheid van levermetastasen
• Gastro-intestinale (GI) maligniteiten geassocieerd met malabsorptie en onvermogen om cholestyramine in te nemen
• Steroïden, behalve vervanging in lage dosis of hoge dosis voor de behandeling van acute symptomen zoals ARDS
• Elke nieuwe immunosuppressieve medicatie in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van middelen die worden gebruikt voor de behandeling van COVID-19 en die mogelijk ook immunosuppressieve eigenschappen hebben
• Medicijnen die CYP1A2-inductoren, CYP2C8-remmers en vitamine K-antagonisten zijn, als deze medicijnen niet zijn goedgekeurd door de onderzoeker. CYP1A2-inductoren, CYP2C8-remmers en vitamine K-antagonisten die door de onderzoeker zijn goedgekeurd, zijn toegestaan
• Gelijktijdige toediening van levende vaccins
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)