Лефлуномид для лечения тяжелого течения COVID-19 у пациентов с сопутствующим злокачественным новообразованием

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Субъекты с когнитивными нарушениями могут участвовать в фазе 2 при условии предоставления адекватной психосоциальной поддержки.
• Инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная тестом на основе ПЦР в течение 4 дней до зачисления

• Базовая тяжесть заболевания COVID-19 — тяжелая в соответствии с рекомендациями FDA, как определено:

  • Симптомы, указывающие на тяжелое системное заболевание COVID-19, которые могут включать любые симптомы лихорадки, кашля, боли в горле, недомогания, головной боли, мышечной боли, желудочно-кишечных симптомов, одышки в покое или респираторного дистресса.
  • Клинические признаки, свидетельствующие о тяжелом системном заболевании COVID-19, такие как частота дыхания >= 30 в минуту, частота сердечных сокращений >= 125 в минуту, SpO2 = < 93% в комнатном воздухе на уровне моря или парциальное давление кислорода (PaO2)/ доля вдыхаемого кислорода (FiO2) < 300

• Активный рак, требующий системного лечения в течение последних 2 лет. Субъекты не должны были получать следующие виды лечения злокачественных новообразований в указанные сроки:

  • Местная лучевая терапия в течение 2 недель до зачисления. Если задействованное поле небольшое (одна узловая область), допускается за 7 дней до зачисления.
  • Химиотерапия в течение 2 недель до зачисления
  • Крупная операция в течение 2 недель до лечения
  • Инфузия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 недель до включения в исследование
  • Терапия антителами, Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR) или другие биологические методы лечения в течение 12 недель до регистрации
  • Аллогенная инфузия гемопоэтических стволовых клеток в течение 16 недель до включения в исследование. Эти временные рамки следует рассматривать как минимально допустимые интервалы, и они могут быть больше по решению исследователя.
• Нежелательные явления, связанные с предшествующей противораковой терапией, должны были уменьшиться до =< степени 1 или до исходного уровня.
• Субъекты должны иметь возможность отказаться от системной терапии рака в течение ~ 39 дней (14 дней лечения/плацебо + 14 дней мониторинга + ~ 11 дней холестирамина)
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 500/мм^3 (необходимо выполнить в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Тромбоциты >= 25 000/мм^3 (необходимо провести в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если нет болезни Жильбера) (должно быть выполнено в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2 x ВГН (необходимо провести в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2 x ULN (должно быть выполнено в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное).
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта (должно быть выполнено в течение 4 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста* использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования до тех пор, пока не будет подтверждено, что уровни терифлуномида составляют менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) у пациентов, которым вводили лефлуномид, или пока не произойдет раскрытие ослепления для тех, кто получал плацебо. Контрацепцию также следует использовать в течение всего времени приема препаратов SOC во время этого исследования в течение периода, рекомендованного в информации о назначении.

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины).

Критерий исключения:

• Признаки острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), определяемые по крайней мере одним из следующих признаков: эндотрахеальная интубация и искусственная вентиляция легких, подача кислорода через назальную канюлю с высоким расходом (с подогревом, увлажнением, подача кислорода через усиленную назальную канюлю со скоростью потока > 20 л). /мин с фракцией доставляемого кислорода >= 0,5), неинвазивной вентиляцией с положительным давлением, экстракорпоральной мембранной оксигенацией (ЭКМО) или клиническим диагнозом дыхательной недостаточности (т. в настройках ограничения ресурсов)
• Шок (определяется систолическим артериальным давлением < 90 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением < 60 мм рт. ст. или требует вазопрессоров)
• Признаки полиорганной дисфункции/недостаточности
• Ранее существовавшие острые или хронические заболевания печени

• Пациенты с индолентными местными злокачественными новообразованиями или предраковыми состояниями, включая, но не ограничиваясь:

  • Тлеющая множественная миелома или моноклональная гаммапатия неустановленной значимости (MGUS)
  • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы
  • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинического стадирования метастазов в опухолевых узлах [TNM]) или рака предстательной железы, который является излечимым
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
• Вторичные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, которые не контролируются должным образом.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Если вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный: количество CD4+ Т-клеток < 200
• Положительный результат на туберкулезный антиген (например, тест Т-пятна)
• Наличие метастазов в печень
• Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, связанные с мальабсорбцией и неспособностью принимать холестирамин
• Стероиды, за исключением низкодозовой заместительной терапии или высоких доз для купирования острых симптомов, таких как ОРДС
• Любое новое иммунодепрессивное лекарство за 4 недели до регистрации, за исключением препаратов, используемых для лечения COVID-19, которые также могут обладать иммунодепрессивными свойствами.
• Лекарства, которые являются индукторами CYP1A2, ингибиторами CYP2C8 и антагонистами витамина К, если эти лекарства не одобрены исследователем. Разрешены индукторы CYP1A2, ингибиторы CYP2C8 и антагонисты витамина К, одобренные исследователем.
• Одновременное введение живых вакцин
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)