Leflunomid zur Behandlung von schwerem COVID-19 bei Patienten mit gleichzeitiger bösartiger Erkrankung

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt. Kognitiv beeinträchtigte Probanden können sich für den Phase-2-Teil anmelden, wenn eine angemessene psychosoziale Unterstützung bereitgestellt wird
• SARS-CoV-2-Infektion bestätigt durch einen PCR-basierten Test innerhalb von 4 Tagen vor der Einschreibung

• Ausgangsschweregrad der COVID-19-Krankheit Schwer gemäß den FDA-Richtlinien, wie definiert durch:

  • Symptome, die auf eine schwere systemische Erkrankung mit COVID-19 hindeuten, die jedes Symptom wie Fieber, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, gastrointestinale Symptome oder Kurzatmigkeit in Ruhe oder Atemnot umfassen können
  • Klinische Anzeichen, die auf eine schwere systemische Erkrankung mit COVID-19 hindeuten, wie z. B. Atemfrequenz >= 30 pro Minute, Herzfrequenz >= 125 pro Minute, SpO2 = < 93 % bei Raumluft auf Meereshöhe oder Sauerstoffpartialdruck (PaO2)/ der Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (FiO2) < 300

• Aktiver Krebs, der innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte. Die Probanden sollten die folgenden Therapien für ihre Malignität nicht innerhalb der angegebenen Zeiträume erhalten haben:

  • Lokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist (Einzelknotenbereich), sind 7 Tage vor der Einschreibung zulässig
  • Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung
  • Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung
  • Autologe hämatopoetische Stammzelleninfusion innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung
  • Antikörpertherapie, chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen oder andere biologische Therapien innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung
  • Infusion allogener hämatopoetischer Stammzellen innerhalb von 16 Wochen vor der Einschreibung Diese Zeiträume sollten als das zulässige Mindestintervall betrachtet werden und können nach Ermessen des Prüfarztes länger sein
• Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie müssen sich auf =< Grad 1 oder auf den Ausgangswert erholt haben
• Die Probanden müssen in der Lage sein, für ~39 Tage auf eine systemische Krebstherapie zu verzichten (14 Tage Behandlung/Placebo + 14 Tage Überwachung + ~ 11 Tage Cholestyramin)
• Absolute Neutrophilenfotze (ANC) >= 500/mm^3 (muss innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Thrombozyten >= 25.000/mm^3 (muss innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit) (muss innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2 x ULN (muss innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2 x ULN (muss innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel (innerhalb von 4 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder zum Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie, bis bestätigt wurde, dass die Teriflunomidspiegel weniger als 0,02 mg/l (0,02 ug/ml) bei den gegebenen Patienten betragen Leflunomid oder bis zur Entblindung für diejenigen, die Placebo erhalten haben. Empfängnisverhütung sollte auch für die Dauer der Verabreichung von SOC-Medikamenten während dieser Studie für die in der Verschreibungsinformation empfohlene Dauer angewendet werden.

  • Gebärfähig ist definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS), definiert durch mindestens eines der folgenden Merkmale: endotracheale Intubation und mechanische Beatmung, Sauerstoffzufuhr über eine Nasenkanüle mit hohem Durchfluss (beheizt, befeuchtet, Sauerstoffzufuhr über eine verstärkte Nasenkanüle mit Flussraten > 20 l /min mit einem Anteil des abgegebenen Sauerstoffs >= 0,5), nichtinvasive Beatmung mit positivem Druck, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) oder klinische Diagnose einer respiratorischen Insuffizienz (d. h. klinische Notwendigkeit für eine der vorangegangenen Therapien, aber vorangegangene Therapien können nicht durchgeführt werden). bei Einstellung der Ressourcenbegrenzung)
• Schock (definiert durch systolischen Blutdruck < 90 mm Hg oder diastolischen Blutdruck < 60 mm Hg oder Bedarf an Vasopressoren)
• Nachweis einer Multiorganfunktionsstörung/-versagen
• Vorbestehende akute oder chronische Lebererkrankung

• Patienten mit indolenten lokalen Malignomen oder prämalignen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Schwelendes multiples Myelom oder monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS)
  • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
  • Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems für Tumorknotenmetastasen [TNM]) oder Prostatakrebs, der kurativ ist
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie dem Studienmittel zugeschrieben werden
• Sekundäre bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, die nicht ausreichend kontrolliert werden
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Bei HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus): CD4+ T-Zellzahl < 200
• Positiv für Tuberkulose-Antigen (z. B. T-Spot-Test)
• Vorhandensein von Lebermetastasen
• Malignome des Gastrointestinaltrakts (GI) im Zusammenhang mit Malabsorption und Unfähigkeit, Cholestyramin einzunehmen
• Steroide, außer als niedrig dosierter Ersatz oder hoch dosiert zur Behandlung akuter Symptome wie ARDS
• Alle neuen immunsuppressiven Medikamente in den 4 Wochen vor der Einschreibung, mit Ausnahme von Mitteln zur Behandlung von COVID-19, die möglicherweise auch immunsuppressive Eigenschaften haben
• Medikamente, die CYP1A2-Induktoren, CYP2C8-Inhibitoren und Vitamin-K-Antagonisten sind, wenn diese Medikamente nicht vom Prüfarzt zugelassen sind. Vom Prüfarzt zugelassene CYP1A2-Induktoren, CYP2C8-Inhibitoren und Vitamin-K-Antagonisten sind erlaubt
• Gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)