Leflunomid for behandling av alvorlig COVID-19 hos pasienter med samtidig malignitet

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer. Kognitivt svekkede forsøkspersoner kan melde seg inn i fase 2-delen dersom det gis tilstrekkelig psykososial støtte
• SARS-CoV-2-infeksjon bekreftet av en PCR-basert test innen 4 dager før påmelding

• COVID-19 sykdoms grunnlinje alvorlighetsgrad av alvorlig i henhold til FDA-veiledning, som definert av:

  • Symptomer som tyder på alvorlig systemisk sykdom med COVID-19, som kan inkludere ethvert symptom på feber, hoste, sår hals, ubehag, hodepine, muskelsmerter, gastrointestinale symptomer eller kortpustethet i hvile, eller pustebesvær
  • Kliniske tegn som tyder på alvorlig systemisk sykdom med COVID-19, som respirasjonsfrekvens >= 30 per minutt, hjertefrekvens >= 125 per minutt, SpO2 =< 93 % på romluft ved havnivå eller partialtrykk av oksygen (PaO2)/ brøkdelen av innåndet oksygen (FiO2) < 300

• Aktiv kreft som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene. Forsøkspersonene skal ikke ha mottatt følgende terapier for sin malignitet innen de angitte tidsrammene:

  • Lokal strålebehandling innen 2 uker før påmelding. Hvis det involverte feltet er lite (enkelt nodalområde), er 7 dager før påmelding tillatt
  • Kjemoterapi innen 2 uker før påmelding
  • Større operasjon innen 2 uker før behandling
  • Autolog hematopoetisk stamcelleinfusjon innen 12 uker før registrering
  • Antistoffbehandling, kimæriske antigenreseptorer (CAR) T-celler eller andre biologiske terapier innen 12 uker før påmelding
  • Allogen hematopoietisk stamcelleinfusjon innen 16 uker før registrering. Disse tidsrammene bør betraktes som minimum tillatt intervall og kan være lengre etter vurdering av etterforskeren
• Bivirkninger relatert til tidligere kreftbehandling må ha kommet seg til =< grad 1 eller til baseline
• Pasienter må kunne gi avkall på systemisk kreftbehandling i ~39 dager (14 dagers behandling/placebo + 14 dagers overvåking + ~ 11 dager kolestyramin)
• Absolutt nøytrofil fitte (ANC) >= 500/mm^3 (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Blodplater >= 25 000/mm^3 (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom) (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2 x ULN (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min per 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen (utføres innen 4 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder* om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien inntil teriflunomidnivåene er bekreftet til å være mindre enn 0,02 mg/L (0,02 ug/ml) for pasienter gitt leflunomid, eller inntil avblinding skjer for de som får placebo. Prevensjon bør også brukes under varigheten av administrering av SOC-legemidler under denne studien i den varigheten som er anbefalt i forskrivningsinformasjonen.

  • Fertilitet er definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke ha vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), definert av minst ett av følgende: endotrakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon, oksygen levert av høystrøms nesekanyle (oppvarmet, fuktet, oksygen levert via forsterket nesekanyle ved strømningshastigheter > 20 L /min med fraksjon av levert oksygen >= 0,5), ikke-invasiv positivt trykkventilasjon, ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO) eller klinisk diagnose av respirasjonssvikt (dvs. klinisk behov for en av de foregående terapiene, men tidligere terapier som ikke kan administreres ved innstilling av ressursbegrensning)
• Sjokk (definert av systolisk blodtrykk < 90 mm Hg, eller diastolisk blodtrykk < 60 mm Hg eller krever vasopressorer)
• Bevis på multiorgan dysfunksjon/svikt
• Eksisterende akutt eller kronisk leversykdom

• Pasienter med indolente lokale maligniteter eller pre-maligne tilstander, inkludert men ikke begrenset til:

  • Ulmende myelomatose eller monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS)
  • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
  • Karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet
  • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor node metastasis [TNM] klinisk stadiesystem) eller prostatakreft som er helbredende
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
• Sekundære bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner som ikke er tilstrekkelig kontrollert
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Hvis humant immunsviktvirus (HIV)-positivt: CD4+ T-celletall < 200
• Positiv for tuberkuloseantigen (f.eks. T-punkttest)
• Tilstedeværelse av levermetastaser
• Gastrointestinale (GI) maligniteter assosiert med malabsorpsjon og manglende evne til å ta kolestyramin
• Steroider, bortsett fra lavdoserstatning eller høydose for behandling av akutte symptomer som ARDS
• Enhver ny immunsuppressiv medisin i løpet av de 4 ukene før innmelding, unntatt midler som brukes til behandling av COVID-19 som også kan ha immunsuppressive egenskaper
• Medisiner som er CYP1A2-induktorer, CYP2C8-hemmere og vitamin K-antagonister, hvis disse medisinene ikke er godkjent av etterforskeren. CYP1A2-induktorer, CYP2C8-hemmere og vitamin K-antagonister som er godkjent av etterforskeren er tillatt
• Samtidig administrering av levende vaksiner
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)