Leflunomide per il trattamento del COVID-19 grave in pazienti con tumore maligno concomitante

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato. Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. I soggetti con deficit cognitivi possono iscriversi alla porzione di fase 2 se viene fornito un adeguato supporto psicosociale
• Infezione da SARS-CoV-2 confermata da un test basato su PCR entro 4 giorni prima dell'arruolamento

• Gravità al basale della malattia COVID-19 di Grave secondo la guida della FDA, come definita da:

  • Sintomi suggestivi di grave malattia sistemica con COVID-19, che potrebbero includere qualsiasi sintomo di febbre, tosse, mal di gola, malessere, mal di testa, dolore muscolare, sintomi gastrointestinali o mancanza di respiro a riposo o difficoltà respiratoria
  • Segni clinici indicativi di grave malattia sistemica con COVID-19, come frequenza respiratoria >= 30 al minuto, frequenza cardiaca >= 125 al minuto, SpO2 =< 93% in aria ambiente a livello del mare o pressione parziale di ossigeno (PaO2)/ la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) < 300

• Cancro attivo che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. I soggetti non avrebbero dovuto ricevere le seguenti terapie per la loro neoplasia entro i tempi indicati:

  • Radioterapia locale entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo (singola area nodale), è consentito 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Chemioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento
  • Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima del trattamento
  • Infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe entro 12 settimane prima dell'arruolamento
  • Terapia con anticorpi, cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) o altre terapie biologiche entro 12 settimane prima dell'arruolamento
  • Infusione di cellule staminali ematopoietiche allogeniche entro 16 settimane prima dell'arruolamento Questi periodi di tempo devono essere considerati l'intervallo minimo consentito e possono essere più lunghi a giudizio dello sperimentatore
• Gli eventi avversi correlati alla precedente terapia antitumorale devono essere tornati a =< grado 1 o al basale
• I soggetti devono essere in grado di rinunciare alla terapia antitumorale sistemica per ~ 39 giorni (14 giorni di trattamento/placebo + 14 giorni di monitoraggio + ~ 11 giorni di colestiramina)
• Absolute neutrophil cunt (ANC) >= 500/mm^3 (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Piastrine >= 25.000/mm^3 (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia affetto da malattia di Gilbert) (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2 x ULN (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2 x ULN (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Clearance della creatinina >= 60 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (da eseguire entro 4 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile* di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a quando i livelli di teriflunomide non saranno verificati inferiori a 0,02 mg/L (0,02 ug/mL) per i pazienti trattati leflunomide, o fino a quando non si verifica lo smascheramento per quelli trattati con placebo. La contraccezione dovrebbe essere utilizzata anche per la durata della somministrazione di farmaci SOC durante questo studio per la durata raccomandata nelle informazioni sulla prescrizione.

  • Il potenziale fertile è definito come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Evidenza di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), definita da almeno uno dei seguenti: intubazione endotracheale e ventilazione meccanica, ossigeno erogato da cannula nasale ad alto flusso (riscaldata, umidificata, ossigeno erogato tramite cannula nasale rinforzata a portate > 20 L /min con frazione di ossigeno erogato >= 0,5), ventilazione a pressione positiva non invasiva, ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) o diagnosi clinica di insufficienza respiratoria (ovvero, necessità clinica di una delle terapie precedenti, ma le terapie precedenti non possono essere somministrate nell'impostazione della limitazione delle risorse)
• Shock (definito da pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o pressione arteriosa diastolica < 60 mm Hg o che richiede vasopressori)
• Evidenza di disfunzione/insufficienza multiorgano
• Malattia epatica acuta o cronica preesistente

• Pazienti con tumori maligni locali indolenti o condizioni pre-maligne inclusi ma non limitati a:

  • Mieloma multiplo fumante o gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS)
  • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
  • Carcinoma in situ della cervice o della mammella
  • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica delle metastasi linfonodali tumorali [TNM]) o cancro alla prostata che è curativo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• Infezioni batteriche, fungine o virali secondarie che non sono adeguatamente controllate
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Se il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è positivo: conta delle cellule T CD4+ < 200
• Positivo per l'antigene della tubercolosi (ad esempio, test T-spot)
• Presenza di metastasi epatiche
• Neoplasie gastrointestinali (GI) associate a malassorbimento e incapacità di assumere colestiramina
• Steroidi, ad eccezione della sostituzione a basso dosaggio o ad alto dosaggio per la gestione dei sintomi acuti come l'ARDS
• Qualsiasi nuovo farmaco immunosoppressore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento, ad eccezione degli agenti utilizzati per il trattamento di COVID-19 che possono anche avere proprietà immunosoppressive
• Farmaci che sono induttori del CYP1A2, inibitori del CYP2C8 e antagonisti della vitamina K, se questi farmaci non sono approvati dallo sperimentatore. Sono consentiti induttori del CYP1A2, inibitori del CYP2C8 e antagonisti della vitamina K approvati dallo sperimentatore
• Somministrazione concomitante di vaccini vivi
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)