Leflunomid til behandling af svær COVID-19 hos patienter med samtidig malignitet

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer. Kognitivt svækkede forsøgspersoner kan tilmelde sig fase 2-delen, hvis der ydes tilstrækkelig psykosocial støtte
• SARS-CoV-2-infektion bekræftet af en PCR-baseret test inden for 4 dage før tilmelding

• COVID-19 sygdom grundlinje sværhedsgrad af Alvorlig i henhold til FDA vejledning, som defineret af:

  • Symptomer, der tyder på alvorlig systemisk sygdom med COVID-19, som kan omfatte ethvert symptom på feber, hoste, ondt i halsen, utilpashed, hovedpine, muskelsmerter, gastrointestinale symptomer eller åndenød i hvile eller åndedrætsbesvær
  • Kliniske tegn, der tyder på alvorlig systemisk sygdom med COVID-19, såsom respirationsfrekvens >= 30 pr. minut, hjertefrekvens >= 125 pr. minut, SpO2 =< 93 % på rumluft ved havoverfladen eller partialtryk af ilt (PaO2)/ fraktionen af ​​indåndet oxygen (FiO2) < 300

• Aktiv cancer, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 år. Forsøgspersoner bør ikke have modtaget følgende behandlinger for deres malignitet inden for de angivne tidsrammer:

  • Lokal strålebehandling inden for 2 uger før indskrivning. Hvis det involverede felt er lille (enkelt nodalområde), er 7 dage før tilmelding tilladt
  • Kemoterapi inden for 2 uger før tilmelding
  • Større operation inden for 2 uger før behandling
  • Autolog hæmatopoietisk stamcelleinfusion inden for 12 uger før indskrivning
  • Antistofterapi, kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celler eller andre biologiske terapier inden for 12 uger før tilmelding
  • Allogen hæmatopoietisk stamcelleinfusion inden for 16 uger før tilmelding Disse tidsrammer bør betragtes som det mindst tilladte interval og kan være længere efter investigators vurdering
• Uønskede hændelser relateret til tidligere cancerbehandling skal være kommet sig til =< grad 1 eller til baseline
• Forsøgspersoner skal kunne give afkald på systemisk cancerbehandling i ~39 dage (14 dages behandling/placebo + 14 dages monitorering + ~ 11 dage kolestyramin)
• Absolut neutrofil kusse (ANC) >= 500/mm^3 (skal udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Blodplader >= 25.000/mm^3 (udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom) (skal udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2 x ULN (udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN (udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min pr. 24-timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen (skal udføres inden for 4 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen, indtil teriflunomidniveauer er verificeret til at være mindre end 0,02 mg/L (0,02 ug/ml) for patienter, der er givet leflunomid, eller indtil afblænding forekommer for dem, der får placebo. Prævention bør også anvendes til varigheden af ​​administration af SOC-lægemidler under denne undersøgelse i den varighed, der anbefales i ordinationsinformationen.

  • Den fødedygtige potentiale er defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), defineret ved mindst én af følgende: endotracheal intubation og mekanisk ventilation, ilt leveret af high-flow næsekanyle (opvarmet, befugtet, ilt leveret via forstærket næsekanyle ved flowhastigheder > 20 L /min med fraktion af leveret ilt >= 0,5), non-invasiv positivt trykventilation, ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO) eller klinisk diagnose af respirationssvigt (dvs. klinisk behov for en af ​​de foregående terapier, men forudgående terapier, der ikke kan administreres i indstilling af ressourcebegrænsning)
• Shock (defineret ved systolisk blodtryk < 90 mm Hg, eller diastolisk blodtryk < 60 mm Hg eller kræver vasopressorer)
• Bevis på multiorgan dysfunktion/svigt
• Eksisterende akut eller kronisk leversygdom

• Patienter med indolente lokale maligniteter eller præ-maligne tilstande, herunder men ikke begrænset til:

  • Ulmende myelomatose eller monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS)
  • Basal- eller pladecellekarcinom i huden
  • Carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet
  • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumorknudemetastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem) eller prostatacancer, der er helbredende
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
• Sekundære bakterie-, svampe- eller virusinfektioner, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Hvis human immundefektvirus (HIV)-positiv: CD4+ T-celletal < 200
• Positiv for tuberkuloseantigen (f.eks. T-punktstest)
• Tilstedeværelse af levermetastaser
• Gastrointestinale (GI) maligniteter forbundet med malabsorption og manglende evne til at tage kolestyramin
• Steroider, undtagen lavdosiserstatning eller højdosis til behandling af akutte symptomer såsom ARDS
• Enhver ny immunsuppressiv medicin i de 4 uger før tilmelding, undtagen midler, der anvendes til behandling af COVID-19, som også kan have immunsuppressive egenskaber
• Medicin, der er CYP1A2-inducere, CYP2C8-hæmmere og vitamin K-antagonister, hvis disse lægemidler ikke er godkendt af investigator. CYP1A2-inducere, CYP2C8-hæmmere og vitamin K-antagonister, der er godkendt af investigator, er tilladt
• Samtidig administration af levende vacciner
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)