Test de l'ajout de M3814 (peposertib) à la radiothérapie pour les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou qui ne peuvent pas prendre de cisplatine

Critère d'intégration:

• Diagnostic pathologiquement (histologiquement) prouvé de HNSCC de la cavité buccale, de l'oropharynx, du larynx ou de l'hypopharynx avant l'enregistrement ;

  • Les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx ont besoin d'une détermination de p16 par immunohistochimie (où positif est défini comme une forte coloration nucléaire ou nucléaire et cytoplasmique supérieure à 70 % des cellules tumorales). Un processus d'accréditation de laboratoire rigoureux similaire à la certification CLIA des États-Unis (É.-U.), comme le statut d'accréditation provincial offert par le Programme d'accréditation des laboratoires de l'Ontario (OLA) au Canada, le College of American Pathologists (CAP) ou une accréditation équivalente dans d'autres pays, est acceptable. Les résultats p16 doivent être rapportés sur le rapport de pathologie soumis ;
  • Le cancer de la cavité buccale, du larynx, de l'hypopharynx ou de l'oropharynx p16 négatif doit être au stade T1-2N2-3 ou T3N1-3 ou T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] version 8);
  • patients atteints d'un cancer de l'oropharynx p16-positif, stades T4N0-3 ou T1-3N2-3 (AJCC version 8) ;
  • Le patient a une maladie mesurable telle que définie par la présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 ;
  • Remarque : un échantillon histologique ou pathologique de ganglions lymphatiques cervicaux avec un site primaire bien défini documenté cliniquement ou radiologiquement est acceptable

• Le stade clinique indiqué ci-dessus doit être basé sur le bilan diagnostique suivant :

  • Antécédents/examen physique dans les 30 jours précédant l'inscription ;
  • Examen par un radio-oncologue ou un oncologue médical ou un oto-rhino-laryngologiste (ORL) ou un chirurgien de la tête et du cou 30 jours avant l'inscription, y compris un examen par fibre optique avec laryngopharyngoscopie ;
  • Tomodensitométrie (TDM) de qualité diagnostique ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du cou, avec contraste, dans les 30 jours précédant l'inscription. La tomographie par émission de positrons (TEP) du corps entier au fludésoxyglucose F-18 (18F-FDG)-TDM dans les 42 jours suivant l'enregistrement est fortement recommandée mais ne remplace pas l'étude CT ou IRM. Remarque : Si la composante CT de la TEP/TDM est de qualité diagnostique, la TEP/TDM peut être utilisée pour l'éligibilité, mais la TEP/TDM doit être effectuée dans les 30 jours précédant l'inscription.
  • Qualité diagnostique, imagerie en coupe transversale du thorax dans les 42 jours précédant l'inscription ; 18-F-FDG-PET/CT ou CT conventionnel sont acceptables
• Âge >= 18 ans

• Les patients doivent avoir une contre-indication au cisplatine telle que définie dans les points suivants. Les sites doivent remplir l'outil en ligne sur comogram.org avant l'inscription pour déterminer si le patient est admissible. Les scores doivent être enregistrés sur un formulaire de rapport de cas (CRF). (Se référer au tableau de soumission des données sur la page du protocole NRG-HN008 sur le site Web du NRG);

  • Âge> = 70 avec une comorbidité modérée à sévère, définie comme ayant une ou plusieurs des conditions suivantes dans les 30 jours précédant l'inscription ;

    • Indice de comorbidité de Charlson modifié >= 1
    • Indice d'évaluation de la comorbidité chez l'adulte (ACE)-27 > = 1
    • Score Oméga < 0,80
    • Note G-8 =< 14
    • Score de toxicité du Groupe de recherche sur le cancer et le vieillissement (CARG) >= 30 %
    • Échelle d'évaluation des maladies cumulatives pour la gériatrie (CIRS-G) Score >= 4 OU

  • Âge < 70 avec une comorbidité grave, définie comme ayant au moins deux des conditions suivantes dans les 30 jours précédant l'inscription ;

    • Indice de comorbidité de Charlson modifié >= 1
    • Indice ACE-27 >= 1
    • Score Oméga < 0,80
    • Note G-8 =< 14
    • Score de toxicité CARG>= 30%
    • Score CIRS-G >= 4 OU

  • Âge >= 18 ans avec une contre-indication absolue ou relative au cisplatine, définie comme un ou plusieurs des critères suivants dans les 30 jours précédant l'inscription :

    • Grade de neuropathie périphérique préexistant >= 1 ;

    • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être > 30 et < 60 mL/min

      • Pour ce calcul, utilisez la formule de Cockcroft-Gault

    • Antécédents de perte auditive, définis comme :

      • Besoin actuel d'une prothèse auditive OU
      • >= 25 décibels décalés sur 2 fréquences contiguës lors d'un test auditif de prétraitement, comme cliniquement indiqué
• Statut de performance du Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 dans les 30 jours précédant l'enregistrement
• Cellules sanguines totales (WBC) >= 2000 cellules/mm^3 (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500 cellules/mm^3 (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Plaquettes >= 100 000 cellules/mm^3 (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (dans les 30 jours précédant l'inscription) ; Remarque : L'utilisation de la transfusion est acceptable
• Clairance de la créatinine (ClCr) > 30 ml/min (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN (dans les 30 jours précédant l'enregistrement)
• Pour les femmes en âge de procréer (par ex. utérus présent et menstruée), un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
• Le patient doit fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée à l'étude
• Les patients connus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois et un nombre de lymphocytes T CD4 >= 200 sont éligibles pour cet essai. Les tests ne sont pas requis pour entrer dans le protocole
• Les patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles s'ils ont une charge virale indétectable
• Disposé à utiliser des contraceptifs hautement efficaces pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement et pendant 12 semaines après la dernière dose de M3814 (peposertib) ; cette inclusion est nécessaire car le traitement dans cette étude peut être significativement tératogène
• Les patients doivent pouvoir avaler des comprimés entiers

Critère d'exclusion:

• Preuve clinique ou radiologique définitive d'une maladie métastatique à distance (au-delà des ganglions lymphatiques cervicaux et du cou)
• Carcinome du cou d'origine primitive inconnue
• Les patients atteints d'un cancer de la cavité buccale sont exclus de la participation si le patient est médicalement opérable et si la résection de la tumeur primaire est considérée comme techniquement réalisable par un sous-spécialiste en chirurgie du cancer de la bouche ou de la tête et du cou

• Excision totale brute de la maladie primaire et ganglionnaire ; cela comprend l'amygdalectomie, l'excision locale du site primaire et l'excision nodale qui élimine toutes les maladies cliniquement et radiographiquement évidentes

  • Remarque : Les patients atteints d'un cancer restant évaluable RECIST, version (v.) 1.1, soit dans le cou, soit dans le site primitif, restent éligibles
• Antécédents de malignité invasive (à l'exception du carcinome du cancer de la peau non mélanomateux, in situ du sein, de la cavité buccale ou du col de l'utérus, cancer de la prostate à faible ou très faible risque) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins 3 ans
• Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer à l'étude ; notez qu'une chimiothérapie antérieure pour un cancer différent est autorisée si elle n'est pas dans les =< 3 ans
• Radiothérapie antérieure dans la région du cancer à l'étude qui entraînerait un chevauchement des champs de radiothérapie

• Co-morbidité active sévère définie comme suit :

  • Antécédents de greffe de moelle osseuse et de greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches ;
  • Angor instable nécessitant une hospitalisation au cours des 6 derniers mois ;
  • Classification fonctionnelle III/IV de la New York Heart Association (Remarque : les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.) ;
  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ;
  • Anomalies électrolytiques persistantes de grade 3-4 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version 5.0) qui ne peuvent pas être inversées malgré ce qui est indiqué par des tests répétés ;
  • Infection active en cours associée à des symptômes et/ou nécessitant une antibiothérapie au moment de l'inscription (à l'exclusion de la bactériurie asymptomatique, de l'herpès génital, de l'herpès buccal, du muguet, de la vaginose bactérienne, de la candidose vaginale, des antifongiques topiques)
• Femmes enceintes et allaitantes, le cas échéant
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (ou incapacité à s'arrêter 5 jours avant le traitement)
• Réception des vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement

• Patients incapables d'arrêter des médicaments ou des substances qui sont :

  • Inhibiteurs puissants, inducteurs ou substrats sensibles du CYP3A4/5, CYP2C19 ou CYP2C9 avant le traitement à l'étude ;

  • Substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4/5 avec un traitement thérapeutique étroit avant le traitement à l'étude ;

    • Remarque : Les opioïdes sont autorisés, à l'exception de la méthadone
• Formule de correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes