Testowanie dodania M3814 (peposertib) do radioterapii pacjentów z zaawansowanym rakiem głowy i szyi, którzy nie mogą przyjmować cisplatyny

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie (histologicznie) potwierdzone rozpoznanie HNSCC jamy ustnej, części ustnej gardła, krtani lub gardła dolnego przed rejestracją;

  • Pacjenci z rakiem jamy ustnej i gardła muszą oznaczać p16 metodą immunohistochemiczną (gdzie wynik pozytywny definiuje się jako barwienie jądrowe lub jądrowe i cytoplazmatyczne komórek nowotworowych o sile powyżej 70%). Rygorystyczny proces akredytacji laboratoriów podobny do certyfikacji CLIA w Stanach Zjednoczonych (USA), taki jak status akredytacji prowincjonalnej oferowany przez program akredytacji laboratoriów Ontario (OLA) w Kanadzie, College of American Pathologists (CAP) lub równoważną akredytację w innych krajach jest do zaakceptowania. Wyniki p16 należy podać w przedkładanym raporcie patologicznym;
  • Rak jamy ustnej, krtani, gardła dolnego lub p16-ujemny rak jamy ustnej i gardła musi być w stadium zaawansowania T1-2N2-3 lub T3N1-3 lub T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] wersja 8);
  • p16-dodatnich pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła, stadia T4N0-3 lub T1-3N2-3 (AJCC wersja 8);
  • u pacjenta występuje mierzalna choroba zdefiniowana jako obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST 1.1;
  • Uwaga: Akceptowalny jest materiał histologiczny lub patologiczny z węzłów chłonnych szyjnych z dobrze określoną lokalizacją pierwotną udokumentowaną klinicznie lub radiologicznie

• Opisany powyżej etap kliniczny powinien opierać się na następujących badaniach diagnostycznych:

  • Historia/badanie fizykalne w ciągu 30 dni przed rejestracją;
  • Badanie przez onkologa radiologa lub onkologa medycznego lub otolaryngologa (laryngologa) lub chirurga głowy i szyi 30 dni przed rejestracją, w tym badanie światłowodowe z laryngofaryngoskopią;
  • Diagnostyczna tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) szyi z kontrastem w ciągu 30 dni przed rejestracją. Stanowczo zaleca się wykonanie pozytonowej tomografii emisyjnej całego ciała (PET)-TK z użyciem fludeoksyglukozy F-18 (18F-FDG) w ciągu 42 dni od rejestracji, ale nie zastępuje ono badania CT ani MRI. Uwaga: jeśli składnik CT badania PET/CT ma jakość diagnostyczną, wówczas badanie PET/CT może zostać użyte w celu zakwalifikowania, jednak badanie PET/CT należy wykonać w ciągu 30 dni przed rejestracją
  • Jakość diagnostyczna, obrazowanie przekrojowe klatki piersiowej w ciągu 42 dni przed rejestracją; Dopuszczalne są 18-F-FDG-PET/CT lub konwencjonalna tomografia komputerowa
• Wiek >= 18 lat

• Pacjenci muszą mieć przeciwwskazania do cisplatyny, jak określono w poniższych punktach. Witryny muszą wypełnić narzędzie online na stronie comogram.org przed rejestracją w celu ustalenia, czy pacjent się kwalifikuje. Wyniki muszą być zapisane w formularzu opisu przypadku (CRF). (Patrz tabela przesyłania danych na stronie protokołu NRG-HN008 na stronie internetowej NRG);

  • Wiek >= 70 lat z chorobami współistniejącymi o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, definiowanymi jako występowanie co najmniej jednego z poniższych schorzeń w ciągu 30 dni przed rejestracją;

    • Zmodyfikowany wskaźnik współwystępowania Charlsona >= 1
    • Wskaźnik oceny współwystępowania dorosłych (ACE)-27 >= 1
    • Wynik Omega < 0,80
    • Wynik G-8 =< 14
    • Grupa Badawcza ds. Raka i Starzenia się (CARG) Wynik toksyczności >= 30%
    • Skumulowana skala oceny choroby dla geriatrii (CIRS-G) Wynik >= 4 LUB

  • Wiek < 70 lat z ciężkimi chorobami współistniejącymi, definiowanymi jako występowanie co najmniej dwóch z poniższych schorzeń w ciągu 30 dni przed rejestracją;

    • Zmodyfikowany wskaźnik współwystępowania Charlsona >= 1
    • Indeks ACE-27 >= 1
    • Wynik Omega < 0,80
    • Wynik G-8 =< 14
    • Wynik toksyczności CARG >= 30%
    • Wynik CIRS-G >= 4 LUB

  • Wiek >= 18 lat z bezwzględnym lub względnym przeciwwskazaniem do cisplatyny, zdefiniowanym jako jedno lub więcej z poniższych kryteriów w ciągu 30 dni przed rejestracją:

    • Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa stopnia >= 1;

    • Klirens kreatyniny (CrCl) musi wynosić > 30 i < 60 ml/min

      • Do tego obliczenia użyj wzoru Cockcrofta-Gaulta

    • Historia utraty słuchu, zdefiniowana jako:

      • Istniejąca potrzeba aparatu słuchowego LUB
      • >= przesunięcie o 25 decybeli na 2 sąsiednich częstotliwościach w badaniu słuchu przed leczeniem, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Zbrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stan sprawności 0-1 w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Krwinka pełna (WBC) >= 2000 komórek/mm^3 (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/mm^3 (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 000 komórek/mm^3 (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (w ciągu 30 dni przed rejestracją); Uwaga: Stosowanie transfuzji jest dopuszczalne
• Klirens kreatyniny (CrCl) > 30 ml/min (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl) (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (w ciągu 30 dni przed rejestracją)
• Dla kobiet w wieku rozrodczym (np. obecna macica i miesiączka), ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
• Przed przystąpieniem do badania pacjent musi wyrazić świadomą zgodę dotyczącą konkretnego badania
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy i liczbą limfocytów T CD4 >= 200. Badanie nie jest wymagane do wpisania do protokołu
• Pacjenci z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa
• Chęć stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym w trakcie terapii i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki M3814 (peposertib); włączenie to jest konieczne, ponieważ leczenie w tym badaniu może być znacząco teratogenne
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki

Kryteria wyłączenia:

• Ostateczne kliniczne lub radiologiczne dowody na odległe (poza szyjny węzeł chłonny i tkankę szyi) przerzuty choroby
• Rak szyi o nieznanym pierwotnym pochodzeniu
• Pacjenci z rakiem jamy ustnej są wykluczeni z udziału, jeśli pacjent jest medycznie operacyjny, a resekcja guza pierwotnego zostanie uznana za technicznie wykonalną przez podspecjalistę chirurga onkologa jamy ustnej lub głowy i szyi

• Całkowite wycięcie brutto zarówno choroby pierwotnej, jak i węzłów chłonnych; obejmuje to wycięcie migdałków, miejscowe wycięcie ogniska pierwotnego i wycięcie węzłów chłonnych, które usuwa wszystkie klinicznie i radiologicznie widoczne zmiany

  • Uwaga: Pacjenci z możliwym do oceny RECIST, wersja (v.) 1.1, pozostałym rakiem szyi lub ogniska pierwotnego nadal kwalifikują się
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy, raka prostaty niskiego lub bardzo niskiego ryzyka), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia w przypadku badanego raka; należy pamiętać, że dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia innego nowotworu, jeśli nie w ciągu =< 3 lat
• Wcześniejsza radioterapia obszaru objętego badaniem nowotworu, która spowodowałaby nakładanie się pól radioterapii

• Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

  • Historia przeszczepu szpiku kostnego i przeszczepu narządów, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych;
  • niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
  • Klasyfikacja czynnościowa III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Uwaga: pacjenci ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami chorób serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu Klasyfikacji czynnościowej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego). ;
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
  • utrzymujące się zaburzenia elektrolitowe stopnia 3-4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0), których nie można odwrócić pomimo wskazań powtórnych badań;
  • Trwająca aktywna infekcja, która jest związana z objawami i/lub wymaga antybiotykoterapii w momencie rejestracji (z wyjątkiem bezobjawowego bakteriomoczu, opryszczki narządów płciowych, opryszczki jamy ustnej, pleśniawki, bakteryjnego zapalenia pochwy, kandydozy pochwy, miejscowych leków przeciwgrzybiczych)
• Kobiety w ciąży i karmiące, jeśli dotyczy
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (lub brak możliwości odstawienia leku na 5 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 28 dni przed rejestracją

• Pacjenci, którzy nie są w stanie odstawić leków lub substancji, które:

  • Silne inhibitory, induktory lub wrażliwe substraty CYP3A4/5, CYP2C19 lub CYP2C9 przed podaniem badanego leku;

  • Substraty CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5 o wąskim zakresie terapeutycznym przed badanym leczeniem;

    • Uwaga: Opioidy są dozwolone, z wyjątkiem metadonu
• Wzór korekcji Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet