Testen der Zugabe von M3814 (Peposertib) zur Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs, die Cisplatin nicht einnehmen können

Einschlusskriterien:

• Pathologisch (histologisch) gesicherte Diagnose eines HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx oder des Hypopharynx vor Registrierung;

  • Patienten mit Oropharynxkrebs benötigen eine p16-Bestimmung durch Immunhistochemie (wobei positiv definiert ist als mehr als 70 % starke nukleäre oder nukleare und zytoplasmatische Färbung von Tumorzellen). Ein strenges Laborakkreditierungsverfahren ähnlich der CLIA-Zertifizierung der Vereinigten Staaten (USA), wie z. B. der vom Ontario Laboratory Accreditation (OLA) Program in Kanada angebotene Provinzakkreditierungsstatus, das College of American Pathologists (CAP) oder eine gleichwertige Akkreditierung in anderen Länder, ist akzeptabel. Die p16-Ergebnisse sind auf dem einzureichenden Pathologiebericht anzugeben;
  • Mundhöhlen-, Kehlkopf-, Hypopharynx- oder p16-negativer Oropharynxkrebs müssen die Stadien T1-2N2-3 oder T3N1-3 oder T4N0-3 aufweisen (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Version 8);
  • p16-positive Oropharynx-Krebspatienten, Stadien T4N0-3 oder T1-3N2-3 (AJCC Version 8);
  • Der Patient hat eine messbare Erkrankung, definiert durch das Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1;
  • Bitte beachten Sie: Eine histologische oder pathologische Probe aus zervikalen Lymphknoten mit gut definierter primärer Lokalisation, die klinisch oder radiologisch dokumentiert ist, ist akzeptabel

• Das oben erwähnte klinische Stadium sollte auf der folgenden diagnostischen Abklärung basieren:

  • Anamnese/Körperliche Untersuchung innerhalb von 30 Tagen vor Anmeldung;
  • Untersuchung durch Radioonkologen oder medizinischen Onkologen oder Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde (HNO) oder Kopf-Hals-Chirurgen 30 Tage vor der Anmeldung, einschließlich Fiberoptik-Untersuchung mit Laryngopharyngoskopie;
  • Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) in diagnostischer Qualität des Halses mit Kontrastmittel innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Fludeoxyglucose F-18 (18F-FDG) Ganzkörper-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT-Scan innerhalb von 42 Tagen nach der Registrierung wird dringend empfohlen, ersetzt aber nicht die CT- oder MRT-Studie. Hinweis: Wenn die CT-Komponente des PET/CT von diagnostischer Qualität ist, kann PET/CT für die Eignung verwendet werden, der PET/CT-Scan muss jedoch innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden
  • Diagnostische Qualität, Schnittbild des Thorax innerhalb von 42 Tagen vor Registrierung; 18-F-FDG-PET/CT oder konventionelles CT sind akzeptabel
• Alter >= 18 Jahre

• Die Patienten müssen eine Kontraindikation für Cisplatin haben, wie in den folgenden Aufzählungspunkten definiert. Sites müssen das Online-Tool auf comogram.org ausfüllen vor der Registrierung, um festzustellen, ob der Patient geeignet ist. Die Ergebnisse müssen auf einem Fallberichtsformular (CRF) aufgezeichnet werden. (Siehe Datenübermittlungstabelle auf der NRG-HN008-Protokollseite auf der NRG-Website);

  • Alter >= 70 mit mäßiger bis schwerer Komorbidität, definiert als eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung;

    • Modifizierter Charlson-Komorbiditätsindex >= 1
    • Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 Index >= 1
    • Omega-Score < 0,80
    • G-8-Score = < 14
    • Cancer and Ageing Research Group (CARG) Toxizitäts-Score >= 30 %
    • Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) Score >= 4 OR

  • Alter < 70 mit schwerer Komorbidität, definiert als zwei oder mehr der folgenden Erkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung;

    • Modifizierter Charlson-Komorbiditätsindex >= 1
    • ACE-27-Index >= 1
    • Omega-Score < 0,80
    • G-8-Score = < 14
    • CARG-Toxizitäts-Score >= 30 %
    • CIRS-G-Score >= 4 ODER

  • Alter >= 18 mit einer absoluten oder relativen Kontraindikation für Cisplatin, definiert als eines oder mehrere der folgenden Kriterien innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung:

    • Vorbestehende periphere Neuropathie Grad >= 1;

    • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) muss > 30 und < 60 ml/min betragen

      • Verwenden Sie für diese Berechnung die Cockcroft-Gault-Formel

    • Vorgeschichte von Hörverlust, definiert als entweder:

      • Bestehende Notwendigkeit eines Hörgerätes ODER
      • >= 25 Dezibel Verschiebung über 2 zusammenhängende Frequenzen bei einem Hörtest vor der Behandlung, wie klinisch indiziert
• Leistungsstatus der Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
• Vollblutzellen (WBC) >= 2000 Zellen/mm^3 (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 Zellen/mm^3 (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
• Blutplättchen >= 100.000 Zellen/mm^3 (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung); Hinweis: Die Verwendung von Transfusionen ist akzeptabel
• Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min (innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können) (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung)
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (z. Gebärmutter vorhanden und menstruierend), ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
• Der Patient muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben
• Patienten, die bekanntermaßen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten und einer CD4-T-Zellzahl von >= 200 erhalten, sind für diese Studie geeignet. Für die Aufnahme in das Protokoll ist kein Test erforderlich
• Patienten mit einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Bereitschaft zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie und für 12 Wochen nach der letzten Dosis von M3814 (Peposertib); diese Aufnahme ist notwendig, da die Behandlung in dieser Studie signifikant teratogen sein kann
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Eindeutiger klinischer oder radiologischer Hinweis auf eine entfernte (über zervikale Lymphknoten und Halsgewebe hinausgehende) metastatische Erkrankung
• Karzinom des Halses unbekannter primärer Herkunft
• Patienten mit Mundhöhlenkrebs sind von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn der Patient medizinisch operabel ist und die Resektion des Primärtumors von einem mund- oder kopf- und halschirurgischen Subspezialisten als technisch machbar angesehen wird

• Gesamte Gesamtexzision sowohl der primären als auch der nodalen Erkrankung; dazu gehören die Tonsillektomie, die lokale Exzision der primären Lokalisation und die Lymphknotenexzision, die alle klinisch und röntgenologisch erkennbaren Erkrankungen entfernt

  • Hinweis: Patienten mit RECIST, Version (v.) 1.1 auswertbarem Restkrebs entweder im Nacken oder primären Lokalisation bleiben teilnahmeberechtigt
• Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatöses Hautkrebskarzinom, In-situ-Karzinom der Brust, Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses, Prostatakrebs mit niedrigem oder sehr niedrigem Risiko), es sei denn, seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
• Vorherige systemische Chemotherapie für den Studienkrebs; Beachten Sie, dass eine vorherige Chemotherapie für einen anderen Krebs zulässig ist, wenn sie nicht innerhalb von < 3 Jahren liegt
• Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer Überschneidung der Strahlentherapiefelder führen würde

• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

  • Geschichte der Knochenmarktransplantation und Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation;
  • Instabile Angina pectoris, die in den letzten 6 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderte;
  • Funktionsklassifizierung III/IV der New York Heart Association (Hinweis: Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der Funktionsklassifizierung der New York Heart Association erhalten.) ;
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate;
  • Anhaltende Elektrolytanomalien der Grade 3-4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0), die trotz wiederholter Tests nicht rückgängig gemacht werden können;
  • Anhaltende aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung mit Symptomen verbunden ist und/oder eine Antibiotikatherapie erfordert (ausgenommen asymptomatische Bakteriurie, Genitalherpes, oraler Herpes, Soor, bakterielle Vaginose, vaginale Candidiasis, topische Antimykotika)
• Schwangere und stillende Frauen, falls zutreffend
• Gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (oder nicht möglich, 5 Tage vor der Behandlung aufzuhören)
• Erhalt von Lebendimpfungen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen nicht absetzen können, die:

  • Starke Inhibitoren, Induktoren oder empfindliche Substrate von CYP3A4/5, CYP2C19 oder CYP2C9 vor Studienbehandlung;

  • Substrate von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 mit einer engen Therapie vor Studienbehandlung;

    • Hinweis: Opioide sind erlaubt, mit Ausnahme von Methadon
• Fridericias Korrekturformel (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen