Testování přidání M3814 (Peposertib) k radioterapii u pacientů s pokročilou rakovinou hlavy a krku, kteří nemohou užívat cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky (histologicky) prokázaná diagnóza HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hrtanu nebo hypofaryngu před registrací;

  • Pacienti s rakovinou orofaryngu potřebují stanovení p16 imunohistochemicky (kde pozitivní je definován jako více než 70 % silného jaderného nebo jaderného a cytoplazmatického barvení nádorových buněk), Poznámka: Instituce musí pacienty vyšetřovat pomocí laboratoře s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Přísný laboratorní akreditační proces podobný certifikaci CLIA ve Spojených státech (U.S.), jako je status provinční akreditace nabízený programem Ontario Laboratory Accreditation (OLA) v Kanadě, College of American Pathologists (CAP) nebo ekvivalentní akreditace v jiných zemích. zemí, je přijatelné. Výsledky p16 musí být uvedeny v předkládané zprávě o patologii;
  • Rakovina ústní dutiny, hrtanu, hypofaryngu nebo p16-negativní orofaryngu musí být ve stádiu T1-2N2-3 nebo T3N1-3 nebo T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] verze 8);
  • p16-pozitivní pacienti s rakovinou orofaryngu, stadia T4N0-3 nebo T1-3N2-3 (AJCC verze 8);
  • Pacient má měřitelné onemocnění definované přítomností alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST 1.1;
  • Poznámka: Histologický nebo patologický vzorek z cervikálních lymfatických uzlin s dobře definovaným primárním místem dokumentovaným klinicky nebo radiologicky je přijatelný

• Klinické stadium uvedené výše by mělo být založeno na následujícím diagnostickém vyšetření:

  • Anamnéza/fyzické vyšetření do 30 dnů před registrací;
  • Vyšetření radiačním onkologem nebo lékařským onkologem nebo otolaryngologem (ENT) nebo chirurgem hlavy a krku 30 dní před registrací, včetně vyšetření optických vláken s laryngofaryngoskopií;
  • Kvalitní diagnostická počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) krku s kontrastem do 30 dnů před registrací. Důrazně se doporučuje skenování celotělové pozitronové emisní tomografie (PET)-CT s fludeoxyglukózou F-18 (18F-FDG) do 42 dnů od registrace, ale nenahrazuje studii CT nebo MRI. Poznámka: Pokud je CT komponenta PET/CT diagnostické kvality, lze PET/CT použít pro způsobilost, avšak PET/CT sken musí být proveden do 30 dnů před registrací.
  • Diagnostická kvalita, zobrazení příčného řezu hrudníku do 42 dnů před registrací; 18-F-FDG-PET/CT nebo konvenční CT jsou přijatelné
• Věk >= 18 let

• Pacienti musí mít kontraindikaci cisplatiny, jak je definováno v následujících odrážkách. Stránky musí dokončit online nástroj na adrese comogram.org před registrací, aby se zjistilo, zda je pacient způsobilý. Skóre musí být zaznamenáno na formuláři případové zprávy (CRF). (Viz tabulku předkládání dat na stránce protokolu NRG-HN008 na webu NRG);

  • Věk >= 70 se středně těžkou až těžkou komorbiditou, definovanou jako jeden nebo více z následujících stavů během 30 dnů před registrací;

    • Modifikovaný Charlsonův index komorbidity >= 1
    • Hodnocení komorbidity dospělých (ACE)-27 Index >= 1
    • Omega skóre < 0,80
    • Skóre G-8 =< 14
    • Skóre toxicity skupiny pro výzkum rakoviny a stárnutí (CARG) >= 30 %
    • Kumulativní stupnice hodnocení nemoci pro geriatrii (CIRS-G) skóre >= 4 NEBO

  • Věk < 70 se závažnou komorbiditou, definovanou jako dva nebo více z následujících stavů během 30 dnů před registrací;

    • Modifikovaný Charlsonův index komorbidity >= 1
    • Index ACE-27 >= 1
    • Omega skóre < 0,80
    • Skóre G-8 =< 14
    • Skóre toxicity CARG >= 30 %
    • Skóre CIRS-G >= 4 NEBO

  • Věk >= 18 s absolutní nebo relativní kontraindikací cisplatiny, definovanou jako jedno nebo více z následujících kritérií během 30 dnů před registrací:

    • Preexistující stupeň periferní neuropatie >= 1;

    • Clearance kreatininu (CrCl) musí být > 30 a < 60 ml/min

      • Pro tento výpočet použijte Cockcroft-Gaultův vzorec

    • Historie ztráty sluchu, definovaná buď jako:

      • Stávající potřeba sluchadla NEBO
      • >= posun o 25 decibelů přes 2 sousedící frekvence na sluchovém testu před léčbou, jak je klinicky indikováno
• Stav výkonnosti skupiny Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 během 30 dnů před registrací
• Celá krvinka (WBC) >= 2000 buněk/mm^3 (do 30 dnů před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 buněk/mm^3 (během 30 dnů před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000 buněk/mm^3 (během 30 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (během 30 dnů před registrací); Poznámka: Použití transfuze je přijatelné
• Clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min (během 30 dnů před registrací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) (během 30 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (během 30 dnů před registrací)
• Pro ženy ve fertilním věku (např. přítomná děloha a menstruace), negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
• Pacient musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) infikovaní účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců a počtem CD4 T buněk >= 200. Pro zápis do protokolu není vyžadováno testování
• Pacienti s infekcí hepatitidou B nebo C v anamnéze jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Ochota používat vysoce účinnou antikoncepci pro muže a ženy ve fertilním věku během léčby a po dobu 12 týdnů po poslední dávce M3814 (peposertib); toto zařazení je nezbytné, protože léčba v této studii může být významně teratogenní
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety

Kritéria vyloučení:

• Definitivní klinický nebo radiologický důkaz vzdáleného (mimo cervikální lymfatické uzliny a tkáně krku) metastatického onemocnění
• Karcinom krku neznámého primárního původu
• Pacienti s rakovinou ústní dutiny jsou vyloučeni z účasti, pokud je pacient lékařsky operabilní a resekce primárního tumoru je považována za technicky proveditelnou ze strany specialisty na chirurgii v oblasti rakoviny úst nebo hlavy a krku

• Hrubá totální excize primárního i uzlinového onemocnění; to zahrnuje tonzilektomii, lokální excizi primárního místa a nodální excizi, která odstraní všechna klinicky a rentgenologicky evidentní onemocnění

  • Poznámka: Pacienti s vyhodnotitelným zbývajícím karcinomem RECIST, verze (v.) 1.1 buď na krku nebo v primárním místě, zůstávají způsobilí
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózního karcinomu kožního karcinomu, in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku, karcinom prostaty s nízkým nebo velmi nízkým rizikem), pokud není onemocnění po dobu minimálně 3 let
• Předchozí systémová chemoterapie pro studovanou rakovinu; všimněte si, že předchozí chemoterapie pro jinou rakovinu je přípustná, pokud ne do 3 let
• Před radioterapií v oblasti studované rakoviny, která by vedla k překrývání polí radiační terapie

• Těžká, aktivní komorbidita definovaná takto:

  • Historie transplantace kostní dřeně a transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk;
  • Nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci v posledních 6 měsících;
  • Funkční klasifikace podle New York Heart Association III/IV (Poznámka: U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.) ;
  • infarkt myokardu během posledních 6 měsíců;
  • Přetrvávající abnormality elektrolytů stupně 3-4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0), které nelze zvrátit navzdory tomu, jak je indikováno opakovaným testováním;
  • Probíhající aktivní infekce, která je spojena s příznaky a/nebo vyžaduje antibiotickou léčbu v době registrace (s výjimkou asymptomatické bakteriurie, genitálního herpesu, orálního herpesu, afty, bakteriální vaginózy, vaginální kandidózy, lokálních antimykotik)
• Těhotenství a kojící ženy, pokud je to vhodné
• Současné užívání inhibitorů protonové pumpy (nebo nemožnost přestat 5 dní před léčbou)
• Příjem živých očkování do 28 dnů před registrací

• Pacienti, kteří nejsou schopni vysadit léky nebo látky, které jsou:

  • Silné inhibitory, induktory nebo citlivé substráty CYP3A4/5, CYP2C19 nebo CYP2C9 před studijní léčbou;

  • Substráty CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5 s úzkým terapeutikem před studijní léčbou;

    • Poznámka: Opioidy jsou povoleny s výjimkou metadonu
• Fridericiin korekční vzorec (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy