Test dell'aggiunta di M3814 (Peposertib) alla radioterapia per pazienti con carcinoma avanzato della testa e del collo che non possono assumere cisplatino

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente (istologicamente) comprovata di HNSCC del cavo orale, dell'orofaringe, della laringe o dell'ipofaringe prima della registrazione;

  • I pazienti con cancro dell'orofaringe necessitano della determinazione di p16 mediante immunoistochimica (dove positivo è definito come una colorazione nucleare o nucleare e citoplasmatica superiore al 70% delle cellule tumorali). Un rigoroso processo di accreditamento del laboratorio simile alla certificazione CLIA degli Stati Uniti (USA), come lo stato di accreditamento provinciale offerto dal programma Ontario Laboratory Accreditation (OLA) in Canada, il College of American Pathologists (CAP) o un accreditamento equivalente in altri paesi, è accettabile. I risultati p16 devono essere riportati sul rapporto di patologia che viene presentato;
  • Il cancro della cavità orale, della laringe, dell'ipofaringe o dell'orofaringe p16-negativo deve essere in stadio T1-2N2-3 o T3N1-3 o T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] versione 8);
  • pazienti affetti da cancro orofaringeo p16-positivo, stadi T4N0-3 o T1-3N2-3 (AJCC versione 8);
  • Il paziente ha una malattia misurabile definita dalla presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1;
  • Nota: è accettabile un campione istologico o patologico di linfonodi cervicali con sede primaria ben definita documentata clinicamente o radiologicamente

• Lo stadio clinico sopra indicato dovrebbe essere basato sul seguente iter diagnostico:

  • Anamnesi/esame fisico entro 30 giorni prima della registrazione;
  • Esame da radioterapista o oncologo medico o otorinolaringoiatra (ORL) o chirurgo della testa e del collo 30 giorni prima della registrazione, compreso l'esame della fibra ottica con laringofaringoscopia;
  • Tomografia computerizzata di qualità diagnostica (TC) o risonanza magnetica (MRI) del collo, con contrasto, entro 30 giorni prima della registrazione. La tomografia a emissione di positroni (PET) di tutto il corpo con fluorodesossiglucosio F-18 (18F-FDG) è fortemente raccomandata entro 42 giorni dalla registrazione, ma non sostituisce lo studio TC o MRI. Nota: se la componente TC della PET/TC è di qualità diagnostica, la PET/TC può essere utilizzata per l'idoneità, tuttavia la scansione PET/TC deve essere eseguita entro 30 giorni prima della registrazione
  • Qualità diagnostica, imaging in sezione trasversale del torace entro 42 giorni prima della registrazione; 18-F-FDG-PET/TC o TC convenzionale sono accettabili
• Età >= 18 anni

• I pazienti devono avere una controindicazione al cisplatino come definito nei seguenti punti elenco. I siti devono completare lo strumento online su comogram.org prima della registrazione per determinare se il paziente è idoneo. I punteggi devono essere registrati su un case report form (CRF). (Fare riferimento alla tabella di invio dei dati nella pagina del protocollo NRG-HN008 sul sito Web NRG);

  • Età>= 70 con comorbidità da moderata a grave, definita come presenza di una o più delle seguenti condizioni entro 30 giorni prima della registrazione;

    • Indice di comorbilità di Charlson modificato >= 1
    • Indice di valutazione della comorbidità dell'adulto (ACE)-27 >= 1
    • Punteggio omega < 0,80
    • Punteggio G-8 =< 14
    • Punteggio di tossicità del Cancer and Aging Research Group (CARG) >= 30%
    • Punteggio cumulativo della scala di valutazione delle malattie per la geriatria (CIRS-G) >= 4 OR

  • Età <70 con comorbidità grave, definita come presenza di due o più delle seguenti condizioni entro 30 giorni prima della registrazione;

    • Indice di comorbilità di Charlson modificato >= 1
    • Indice ACE-27 >= 1
    • Punteggio omega < 0,80
    • Punteggio G-8 =< 14
    • Punteggio di tossicità CARG >= 30%
    • Punteggio CIRS-G >= 4 OPPURE

  • Età >= 18 anni con una controindicazione assoluta o relativa al cisplatino, definita come uno o più dei seguenti criteri entro 30 giorni prima della registrazione:

    • Grado di neuropatia periferica preesistente >= 1;

    • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere > 30 e < 60 mL/min

      • Per questo calcolo, usa la formula di Cockcroft-Gault

    • Storia di perdita dell'udito, definita come:

      • Necessità esistente di un apparecchio acustico OPPURE
      • >= spostamento di 25 decibel su 2 frequenze contigue su un test dell'udito pretrattamento come clinicamente indicato
• Performance status ECOG (Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 entro 30 giorni prima della registrazione
• Cellule del sangue intero (WBC) >= 2000 cellule/mm^3 (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3 (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000 cellule/mm^3 (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (entro 30 giorni prima della registrazione); Nota: l'uso della trasfusione è accettabile
• Clearance della creatinina (CrCl) > 30 ml/min (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN (entro 30 giorni prima della registrazione)
• Per le donne in età fertile (ad es. utero presente e mestruazioni), un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione. Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
• Il paziente deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi e conta di cellule T CD4 >= 200 sono eleggibili per questo studio. Il test non è richiesto per entrare nel protocollo
• I pazienti con una storia di infezione da epatite B o C sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile
• Disponibilità a utilizzare contraccettivi altamente efficaci per maschi e femmine in età fertile durante la terapia e per 12 settimane dopo l'ultima dose di M3814 (peposertib); questa inclusione è necessaria perché il trattamento in questo studio può essere significativamente teratogeno
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica a distanza (oltre il linfonodo cervicale e il tessuto del collo).
• Carcinoma del collo di origine sconosciuta del sito primario
• I pazienti con carcinoma del cavo orale sono esclusi dalla partecipazione se il paziente è operabile dal punto di vista medico e la resezione del tumore primitivo è considerata tecnicamente fattibile da un subspecialista in chirurgia del cancro del cavo orale o della testa e del collo

• Escissione totale lorda della malattia sia primaria che linfonodale; questo include tonsillectomia, escissione locale del sito primario e l'escissione linfonodale che rimuove tutta la malattia clinicamente e radiograficamente evidente

  • Nota: i pazienti con carcinoma rimanente valutabile RECIST, versione (v.) 1.1 nel collo o nel sito primario rimangono idonei
• Precedenti tumori maligni invasivi (eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso, in situ della mammella, della cavità orale o della cervice, carcinoma della prostata a rischio basso o molto basso) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni
• Precedente chemioterapia sistemica per il cancro in studio; si noti che la chemioterapia precedente per un tumore diverso è consentita se non entro =< 3 anni
• - Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia

• Co-morbidità attiva grave definita come segue:

  • Storia di trapianto di midollo osseo e trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche;
  • Angina instabile che ha richiesto il ricovero negli ultimi 6 mesi;
  • Classificazione funzionale III/IV della New York Heart Association (Nota: i pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.) ;
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
  • Anomalie elettrolitiche persistenti di grado 3-4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0) che non possono essere invertite nonostante quanto indicato dalla ripetizione del test;
  • Infezione attiva in corso associata a sintomi e/o che richiede terapia antibiotica al momento della registrazione (esclusi batteriuria asintomatica, herpes genitale, herpes orale, mughetto, vaginosi batterica, candidosi vaginale, antimicotici topici)
• Donne in gravidanza e allattamento, se applicabile
• Uso concomitante di inibitori della pompa protonica (o impossibilità di interrompere 5 giorni prima del trattamento)
• Ricezione di vaccinazioni vive entro 28 giorni prima della registrazione

• Pazienti incapaci di interrompere farmaci o sostanze che sono:

  • Forti inibitori, induttori o substrati sensibili di CYP3A4/5, CYP2C19 o CYP2C9 prima del trattamento in studio;

  • Substrati di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 con una stretta terapeutica prima del trattamento in studio;

    • Nota: gli oppioidi sono consentiti, ad eccezione del metadone
• Formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine