Az M3814 (Peposertib) sugárterápiához való hozzáadásának tesztelése előrehaladott fej- és nyakrákos betegeknél, akik nem szedhetik a ciszplatint

Bevételi kritériumok:

• A szájüreg, oropharynx, gége vagy hypopharynx HNSCC kóros (szövettanilag) igazolt diagnózisa a regisztráció előtt;

  • Az oropharynx rákos betegeknél p16-meghatározásra van szükség immunhisztokémiai módszerrel (ahol pozitívnak a tumorsejtek 70%-nál erősebb nukleáris vagy nukleáris és citoplazmatikus festődése van definiálva). Megjegyzés: Az intézményeknek a betegeket a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium segítségével kell szűrniük. Az egyesült államokbeli (USA) CLIA-tanúsítványhoz hasonló szigorú laboratóriumi akkreditációs folyamat, mint például a kanadai Ontario Laboratory Accreditation (OLA) Program, az Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) által kínált tartományi akkreditációs státusz, vagy egy ezzel egyenértékű akkreditáció más országokban országokban, elfogadható. A p16 eredményeket jelenteni kell a benyújtott patológiai jelentésben;
  • A szájüregi, gége-, hypopharynx- vagy p16-negatív szájgaratráknak T1-2N2-3 vagy T3N1-3 vagy T4N0-3 stádiumúnak kell lennie (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8-as verzió);
  • p16-pozitív oropharynx rákos betegek, T4N0-3 vagy T1-3N2-3 stádiumú (AJCC 8-as verzió);
  • A páciens mérhető betegségben szenved, amelyet RECIST 1.1-enként legalább egy mérhető elváltozás jelenléte határoz meg;
  • Figyelem: A nyaki nyirokcsomókból klinikailag vagy radiológiailag dokumentált, jól meghatározott elsődleges hellyel rendelkező szövettani vagy patológiás minta elfogadható.

• A fent említett klinikai stádiumnak a következő diagnosztikai munkán kell alapulnia:

  • Előzmény/fizikai vizsgálat a regisztrációt megelőző 30 napon belül;
  • Sugár-onkológus vagy orvosi onkológus, fül-orr-gégészet (ENT) vagy fej-nyaki sebész által végzett vizsgálat a regisztráció előtt 30 nappal, beleértve a száloptikás vizsgálatot laringofaringoszkópiával;
  • Diagnosztikai minőségű számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a nyakon kontraszttal, a regisztrációt megelőző 30 napon belül. A Fludeoxyglucose F-18 (18F-FDG) teljes test pozitronemissziós tomográfia (PET)-CT vizsgálata a regisztrációt követő 42 napon belül erősen ajánlott, de nem helyettesíti a CT- vagy MRI-vizsgálatot. Megjegyzés: Ha a PET/CT CT komponense diagnosztikus minőségű, akkor a PET/CT használható a jogosultsághoz, azonban a PET/CT vizsgálatot a regisztrációt megelőző 30 napon belül el kell végezni.
  • Diagnosztikai minőség, a mellkas keresztmetszeti képalkotása a regisztrációt megelőző 42 napon belül; A 18-F-FDG-PET/CT vagy a hagyományos CT elfogadható
• Életkor >= 18 év

• A következő pontokban meghatározottak szerint a betegeknek ellenjavallatokkal kell rendelkezniük a ciszplatinra. A webhelyeknek ki kell tölteniük a comogram.org internetes eszközt regisztráció előtt, hogy eldöntsék, a beteg jogosult-e. A pontszámokat esetjelentési űrlapon (CRF) kell rögzíteni. (Lásd az adatszolgáltatási táblázatot az NRG-HN008 protokoll oldalán az NRG honlapján);

  • Életkor >= 70 éves, közepesen súlyos vagy súlyos társbetegséggel, amely a regisztrációt megelőző 30 napon belül az alábbi állapotok közül egy vagy több fennállása esetén áll fenn;

    • Módosított Charlson komorbiditási index >= 1
    • Felnőttkori komorbiditás értékelése (ACE)-27 index >= 1
    • Omega pontszám < 0,80
    • G-8 pontszám =< 14
    • Rák és Öregedés Kutatócsoport (CARG) toxicitási pontszáma >= 30%
    • Összesített Betegségértékelési Skála Geriátria (CIRS-G) pontszáma >= 4 VAGY

  • 70 év alatti életkor, súlyos társbetegségben szenvedő, ha a regisztrációt megelőző 30 napon belül az alábbi állapotok közül kettő vagy több fennáll;

    • Módosított Charlson komorbiditási index >= 1
    • ACE-27 index >= 1
    • Omega pontszám < 0,80
    • G-8 pontszám =< 14
    • CARG toxicitási pontszám >= 30%
    • CIRS-G pontszám >= 4 VAGY

  • 18 év feletti életkor, akinek abszolút vagy relatív ellenjavallata van a ciszplatinra vonatkozóan, a következő kritériumok közül egy vagy több a regisztrációt megelőző 30 napon belül:

    • Meglévő perifériás neuropathia fokozata >= 1;

    • A kreatinin-clearance (CrCl) legyen > 30 és < 60 ml/perc

      • Ehhez a számításhoz használja a Cockcroft-Gault képletet

    • Hallásvesztés anamnézisében, amely a következők szerint definiálható:

      • Meglévő hallókészülék szükséges VAGY
      • >= 25 decibel eltolódás 2 összefüggő frekvencián a kezelés előtti hallásvizsgálaton, klinikailag indokoltnak megfelelően
• A Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 a regisztrációt megelőző 30 napon belül
• Teljes vérsejt (WBC) >= 2000 sejt/mm^3 (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/mm^3 (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000 sejt/mm^3 (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (a regisztrációt megelőző 30 napon belül); Megjegyzés: A transzfúzió alkalmazása elfogadható
• Kreatinin-clearance (CrCl) > 30 ml/perc (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl) (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN (a regisztrációt megelőző 30 napon belül)
• Fogamzóképes nők számára (pl. méh jelen van és menstruál), negatív szérum terhességi teszt a regisztrációt megelőző 14 napon belül. Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
• A vizsgálatba való belépés előtt a páciensnek a vizsgálatra vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia
• Ismert, humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött, hatékony antiretrovirális terápiában részesülő betegek 6 hónapon belül kimutathatatlan vírusterhelés mellett, és a CD4 T-sejtszám >= 200 alkalmasak ebbe a vizsgálatba. A protokollba való belépéshez nincs szükség tesztelésre
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C fertőzés szerepel, akkor jogosultak, ha kimutathatatlan vírusterhelésük van
• Hajlandó nagyon hatékony fogamzásgátlók alkalmazására fogamzóképes korú férfiak és nők számára a kezelés alatt és az M3814 (peposertib) utolsó adagját követően 12 hétig; ez a felvétel azért szükséges, mert ebben a vizsgálatban a kezelés jelentősen teratogén lehet
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész tabletták lenyelésére

Kizárási kritériumok:

• A távoli (nyaki nyirokcsomókon és nyaki szöveteken túli) áttétes betegség végleges klinikai vagy radiológiai bizonyítéka
• Ismeretlen elsődleges eredetű nyaki karcinóma
• A szájüregi daganatos betegek kizárásra kerülnek a részvételből, ha a beteg orvosilag operálható, és az elsődleges daganat reszekcióját a szájüregi vagy fej-nyaki daganatos sebészeti alspecialista technikailag kivitelezhetőnek tartja.

• Az elsődleges és a csomóponti betegségek bruttó teljes kimetszése; ide tartozik a mandulaműtét, az elsődleges hely helyi kimetszése és a csomópont kimetszése, amely eltávolítja az összes klinikailag és radiográfiailag nyilvánvaló betegséget

  • Megjegyzés: A RECIST (v.) 1.1-es verziójú, értékelhető fennmaradó nyaki vagy elsődleges daganatos betegek továbbra is jogosultak
• Korábbi invazív rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrák, az emlő-, szájüreg- vagy méhnyak in situ, alacsony vagy nagyon alacsony kockázatú prosztatarák), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes
• Korábbi szisztémás kemoterápia a vizsgált rák esetében; vegye figyelembe, hogy a korábbi kemoterápia egy másik rák esetében megengedett, ha nem 3 éven belül
• Előzetes sugárterápia a vizsgált rák régiójában, amely a sugárterápiás területek átfedését eredményezné

• Súlyos, aktív komorbiditás az alábbiak szerint:

  • Csontvelő-transzplantáció és szervátültetés anamnézisében, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt;
  • Kórházi kezelést igénylő instabil angina az elmúlt 6 hónapban;
  • New York Heart Association III/IV. funkcionális besorolása (Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tüneteiben szívbetegség ismert, vagy kardiotoxikus kezelésben részesültek, a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján kell elvégezni a szívműködés klinikai kockázatértékelését.) ;
  • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban;
  • Állandó, 3-4. fokozatú (általános terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez [CTCAE], 5.0-s verzió) elektrolit-rendellenességek, amelyek az ismételt vizsgálatok által jelzettek ellenére sem fordíthatók vissza;
  • Folyamatos aktív fertőzés, amely tünetekkel jár és/vagy a regisztráció időpontjában antibiotikum terápiát igényel (kivéve tünetmentes bakteriuriát, genitális herpeszt, szájherpeszt, szájpenészt, bakteriális vaginózist, hüvelyi candidiasist, helyi gombaellenes szerek).
• Terhes és szoptató nők, adott esetben
• Protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazása (vagy nem tudja abbahagyni 5 nappal a kezelés előtt)
• Élő oltások átvétele a regisztrációt megelőző 28 napon belül

• Azok a betegek, akik nem tudják abbahagyni az alábbi gyógyszereket vagy anyagokat:

  • a CYP3A4/5, CYP2C19 vagy CYP2C9 erős inhibitorai, induktorai vagy érzékeny szubsztrátjai a vizsgálati kezelés előtt;

  • CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4/5 szubsztrátumai szűk terápiás hatásokkal a vizsgálati kezelés előtt;

    • Megjegyzés: Az opioidok megengedettek, a metadon kivételével
• Fridericia korrekciós képlete (QTcF) > 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél