Testar tillägget av M3814 (Peposertib) till strålbehandling för patienter med avancerad huvud- och nackcancer som inte kan ta cisplatin

Inklusionskriterier:

• Patologiskt (histologiskt) bevisad diagnos av HNSCC i munhålan, orofarynx, struphuvud eller hypofarynx före registrering;

  • Patienter med orofarynxcancer behöver p16-bestämning genom immunhistokemi (där positiv definieras som mer än 70 % stark nukleär eller nukleär och cytoplasmatisk färgning av tumörceller), Obs: Institutioner måste screena patienter med ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium. En rigorös laboratorieackrediteringsprocess som liknar USA:s (USA) CLIA-certifiering, såsom den provinsiella ackrediteringsstatusen som erbjuds av Ontario Laboratory Accreditation (OLA) Program i Kanada, College of American Pathologists (CAP), eller en motsvarande ackreditering i andra länder, är acceptabelt. P16-resultaten måste rapporteras på den patologirapport som lämnas in;
  • Munhåla, struphuvud, hypofarynx eller p16-negativ orofarynxcancer måste vara stadier T1-2N2-3 eller T3N1-3 eller T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] version 8);
  • p16-positiva orofarynxcancerpatienter, stadier T4N0-3 eller T1-3N2-3 (AJCC version 8);
  • Patienten har mätbar sjukdom som definieras av närvaron av minst en mätbar lesion per RECIST 1.1;
  • Observera: Ett histologiskt eller patologiskt prov från cervikala lymfkörtlar med väldefinierat primärt ställe som dokumenterats kliniskt eller radiologiskt är acceptabelt

• Det kliniska stadiet som noteras ovan bör baseras på följande diagnostiska upparbetning:

  • Historik/fysisk undersökning inom 30 dagar före registrering;
  • Undersökning av strålningsonkolog eller medicinsk onkolog eller otolaryngologi (ENT) eller huvud- och halskirurg 30 dagar före registrering, inklusive fiberoptisk undersökning med laryngofaryngoskopi;
  • Diagnostisk kvalitet datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av halsen, med kontrast, inom 30 dagar före registrering. Fludeoxiglukos F-18 (18F-FDG) helkroppspositronemissionstomografi (PET)-CT-skanning inom 42 dagar efter registrering rekommenderas starkt men ersätter inte CT- eller MRT-studien. Obs: Om CT-komponenten i PET/CT är av diagnostisk kvalitet kan PET/CT användas för kvalificering, men PET/CT-skanningen måste göras inom 30 dagar före registrering
  • Diagnostisk kvalitet, tvärsnittsavbildning av thorax inom 42 dagar före registrering; 18-F-FDG-PET/CT eller konventionell CT är acceptabla
• Ålder >= 18 år

• Patienter måste ha en kontraindikation mot cisplatin enligt definitionen i följande punktpunkter. Webbplatserna måste fylla i onlineverktyget på comogram.org före registrering för att avgöra om patienten är berättigad. Poängen måste registreras på ett fallrapportformulär (CRF). (Se tabellen för datainlämning på NRG-HN008-protokollsidan på NRG-webbplatsen);

  • Ålder >= 70 med måttlig till svår komorbiditet, definierad som att ha ett eller flera av följande tillstånd inom 30 dagar före registrering;

    • Modifierat Charlson Comorbidity Index >= 1
    • Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 Index >= 1
    • Omega poäng < 0,80
    • G-8-poäng =< 14
    • Cancer and Aging Research Group (CARG) Toxicitetspoäng >= 30 %
    • Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) Poäng >= 4 ELLER

  • Ålder < 70 med svår samsjuklighet, definierad som att ha två eller flera av följande tillstånd inom 30 dagar före registrering;

    • Modifierat Charlson Comorbidity Index >= 1
    • ACE-27 Index >= 1
    • Omega poäng < 0,80
    • G-8-poäng =< 14
    • CARG-toxicitetspoäng >= 30 %
    • CIRS-G-poäng >= 4 ELLER

  • Ålder >= 18 med en absolut eller relativ kontraindikation mot cisplatin, definierad som ett eller flera av följande kriterier inom 30 dagar före registrering:

    • Redan existerande perifer neuropati grad >= 1;

    • Kreatininclearance (CrCl) måste vara > 30 och < 60 ml/min

      • För denna beräkning, använd Cockcroft-Gault-formeln

    • Historik av hörselnedsättning, definierad som antingen:

      • Befintligt behov av hörapparat ELLER
      • >= 25 decibel skift över 2 sammanhängande frekvenser på ett förbehandlings hörseltest enligt klinisk indikation
• Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1 inom 30 dagar före registrering
• Helblodskroppar (WBC) >= 2000 celler/mm^3 (inom 30 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 celler/mm^3 (inom 30 dagar före registrering)
• Trombocyter >= 100 000 celler/mm^3 (inom 30 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (inom 30 dagar före registrering); Obs: Användning av transfusion är acceptabel
• Kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min (inom 30 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL) (inom 30 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN (inom 30 dagar före registrering)
• För kvinnor i fertil ålder (t.ex. livmodern närvarande och menstruerar), ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före registrering. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) under 40 mIU/ml
• Patienten måste ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart
• Kända patienter infekterade med humant immunbristvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader och CD4 T-cellantal >= 200 är berättigade till denna studie. Testning krävs inte för inträde i protokollet
• Patienter med en historia av hepatit B- eller C-infektion är berättigade om de har en odetekterbar virusmängd
• Villig att använda högeffektiva preventivmedel för män och kvinnor i fertil ålder under behandlingen och i 12 veckor efter den sista dosen av M3814 (peposertib); denna inkludering är nödvändig eftersom behandlingen i denna studie kan vara signifikant teratogen
• Patienter måste kunna svälja hela tabletter

Exklusions kriterier:

• definitiva kliniska eller röntgenologiska bevis på avlägsen (bortom cervikal lymfkörtel och halsvävnad) metastaserande sjukdom
• Karcinom i halsen av okänt ursprung på primärstället
• Patienter med cancer i munhålan är uteslutna från deltagande om patienten är medicinskt opererad och resektion av primärtumören anses vara tekniskt genomförbar av en kirurgisk subspecialist för mun- eller huvud- och halscancer.

• Grov total excision av både primär och nodal sjukdom; detta inkluderar tonsillektomi, lokal excision av primärt ställe och nodal excision som tar bort all kliniskt och radiografiskt uppenbar sjukdom

  • Obs: Patienter med RECIST, version (v.) 1.1 evaluerbar kvarvarande cancer, antingen i halsen eller primärt ställe förblir kvalificerade
• Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancerkarcinom, in situ i bröstet, munhålan eller livmoderhalsen, låg- eller mycket lågrisk prostatacancer) såvida inte sjukdomen är fri i minst 3 år
• Tidigare systemisk kemoterapi för studien cancer; Observera att tidigare kemoterapi för en annan cancer är tillåten om inte inom =< 3 år
• Föregående strålbehandling till regionen av studien cancer som skulle resultera i överlappning av strålterapifält

• Allvarlig, aktiv komorbiditet definierad enligt följande:

  • Historik av benmärgstransplantation och organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation;
  • Instabil angina som kräver sjukhusvård under de senaste 6 månaderna;
  • New York Heart Association funktionsklassificering III/IV (Obs: Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionella klassificering.) ;
  • Myokardinfarkt under de senaste 6 månaderna;
  • Ihållande grad 3-4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) elektrolytavvikelser som inte kan vändas trots att upprepade tester indikeras;
  • Pågående aktiv infektion som är förknippad med symtom och/eller kräver antibiotikabehandling vid registreringstillfället (exklusive asymtomatisk bakteriuri, genital herpes, oral herpes, trast, bakteriell vaginos, vaginal candidiasis, topikala antimykotika)
• Graviditet och ammande kvinnor, om tillämpligt
• Samtidig användning av protonpumpshämmare (eller oförmögen att sluta 5 dagar före behandling)
• Mottagande av levande vaccinationer inom 28 dagar före registrering

• Patienter som inte kan sluta ta mediciner eller substanser som är:

  • Starka hämmare, inducerare eller känsliga substrat av CYP3A4/5, CYP2C19 eller CYP2C9 före studiebehandling;

  • Substrat av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt medel före studiebehandling;

    • Obs: Opioider är tillåtna, med undantag för metadon
• Fridericias korrigeringsformel (QTcF) > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor