Prueba de la adición de M3814 (Peposertib) a la radioterapia para pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello que no pueden tomar cisplatino

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente (histológicamente) probado de HNSCC de la cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe antes del registro;

  • Los pacientes con cáncer de orofaringe necesitan la determinación de p16 mediante inmunohistoquímica (donde positivo se define como más del 70 % de tinción nuclear fuerte o nuclear y citoplásmica de células tumorales). Un riguroso proceso de acreditación de laboratorios similar a la certificación CLIA de los Estados Unidos (EE. UU.), como el estado de acreditación provincial ofrecido por el Programa de Acreditación de Laboratorios de Ontario (OLA) en Canadá, el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) o una acreditación equivalente en otros países, es aceptable. Los resultados de p16 deben informarse en el informe de patología que se envía;
  • El cáncer de cavidad oral, laringe, hipofaringe u orofaringe p16 negativo debe estar en estadios T1-2N2-3 o T3N1-3 o T4N0-3 (American Joint Committee on Cancer [AJCC] versión 8);
  • pacientes con cáncer de orofaringe p16 positivo, estadios T4N0-3 o T1-3N2-3 (AJCC versión 8);
  • El paciente tiene una enfermedad medible definida por la presencia de al menos una lesión medible según RECIST 1.1;
  • Tenga en cuenta: Se acepta una muestra histológica o patológica de los ganglios linfáticos cervicales con un sitio primario bien definido documentado clínica o radiológicamente.

• El estadio clínico mencionado anteriormente debe basarse en el siguiente estudio de diagnóstico:

  • Historial/examen físico dentro de los 30 días anteriores al registro;
  • Examen realizado por un oncólogo radioterapeuta, oncólogo médico, otorrinolaringólogo (ENT) o cirujano de cabeza y cuello 30 días antes del registro, incluido el examen de fibra óptica con laringofaringoscopia;
  • Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de cuello de calidad diagnóstica, con contraste, dentro de los 30 días anteriores al registro. Se recomienda encarecidamente la tomografía por emisión de positrones (PET)-CT de cuerpo entero con fludesoxiglucosa F-18 (18F-FDG) dentro de los 42 días posteriores al registro, pero no reemplaza el estudio de CT o MRI. Nota: si el componente de TC de la PET/CT es de calidad diagnóstica, entonces la PET/CT puede usarse para la elegibilidad, sin embargo, la exploración PET/CT debe realizarse dentro de los 30 días anteriores al registro.
  • Calidad diagnóstica, imágenes transversales del tórax dentro de los 42 días anteriores al registro; 18-F-FDG-PET/CT o CT convencional son aceptables
• Edad >= 18 años

• Los pacientes deben tener una contraindicación para el cisplatino según se define en los siguientes puntos. Los sitios deben completar la herramienta en línea en comogram.org antes del registro para determinar si el paciente es elegible. Las puntuaciones deben registrarse en un formulario de informe de caso (CRF). (Consulte la tabla de envío de datos en la página del protocolo NRG-HN008 en el sitio web de NRG);

  • Edad >= 70 con comorbilidad moderada a severa, definida como tener una o más de las siguientes condiciones dentro de los 30 días previos al registro;

    • Índice de comorbilidad de Charlson modificado >= 1
    • Índice de evaluación de comorbilidad en adultos (ACE)-27 >= 1
    • Puntuación omega < 0,80
    • Puntuación G-8 =< 14
    • Puntuación de toxicidad del Grupo de Investigación sobre el Cáncer y el Envejecimiento (CARG) >= 30 %
    • Puntuación de la escala de calificación acumulativa de enfermedades para geriatría (CIRS-G) >= 4 O

  • Edad < 70 años con comorbilidad severa, definida como tener dos o más de las siguientes condiciones dentro de los 30 días anteriores al registro;

    • Índice de comorbilidad de Charlson modificado >= 1
    • Índice ACE-27 >= 1
    • Puntuación omega < 0,80
    • Puntuación G-8 =< 14
    • Puntaje de toxicidad CARG >= 30%
    • Puntaje CIRS-G >= 4 O

  • Edad >= 18 con una contraindicación absoluta o relativa al cisplatino, definida como uno o más de los siguientes criterios dentro de los 30 días anteriores al registro:

    • Grado de neuropatía periférica preexistente >= 1;

    • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser > 30 y < 60 ml/min

      • Para este cálculo, utilice la fórmula de Cockcroft-Gault

    • Antecedentes de pérdida auditiva, definida como:

      • Necesidad existente de un audífono O
      • >= 25 cambios de decibelios en 2 frecuencias contiguas en una prueba de audición previa al tratamiento según lo indicado clínicamente
• Estado funcional de Zubrod Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 dentro de los 30 días anteriores al registro
• Células de sangre completa (WBC) >= 2000 células/mm^3 (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3 (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 100 000 células/mm^3 (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de los 30 días anteriores al registro); Nota: El uso de transfusión es aceptable
• Depuración de creatinina (CrCl) > 30 ml/min (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl) (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al registro)
• Para mujeres en edad fértil (p. útero presente y menstruando), una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• El paciente debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses y un recuento de células T CD4 >= 200 son elegibles para este ensayo. No se requieren pruebas para entrar en el protocolo.
• Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B o C son elegibles si tienen una carga viral indetectable
• Dispuesto a usar anticonceptivos altamente efectivos para hombres y mujeres en edad fértil durante la terapia y durante 12 semanas después de la última dosis de M3814 (peposertib); esta inclusión es necesaria porque el tratamiento en este estudio puede ser significativamente teratogénico
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos enteros.

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica o radiológica definitiva de enfermedad metastásica a distancia (más allá de los ganglios linfáticos cervicales y el tejido del cuello)
• Carcinoma de cuello de sitio primario desconocido
• Los pacientes con cáncer de la cavidad oral están excluidos de la participación si el paciente es médicamente operable y la resección del tumor primario se considera técnicamente factible por un subespecialista quirúrgico en cáncer oral o de cabeza y cuello.

• Escisión total macroscópica de la enfermedad primaria y ganglionar; esto incluye amigdalectomía, escisión local del sitio primario y escisión ganglionar que elimina toda la enfermedad clínica y radiográficamente evidente

  • Nota: Los pacientes con cáncer restante evaluable RECIST, versión (v.) 1.1, ya sea en el cuello o en el sitio primario, siguen siendo elegibles
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto carcinoma de cáncer de piel no melanomatoso, in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino, cáncer de próstata de bajo o muy bajo riesgo) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años
• Quimioterapia sistémica previa para el cáncer del estudio; tenga en cuenta que la quimioterapia previa para un cáncer diferente está permitida si no dentro de =< 3 años
• Radioterapia previa a la región del cáncer de estudio que daría lugar a la superposición de los campos de radioterapia

• Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:

  • Antecedentes de trasplante de médula ósea y trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre;
  • Angina inestable que requirió hospitalización en los últimos 6 meses;
  • Clasificación funcional III/IV de la New York Heart Association (Nota: los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación funcional de la New York Heart Association). ;
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses;
  • Anomalías persistentes de electrolitos de grado 3-4 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 5.0) que no se pueden revertir a pesar de lo indicado por la repetición de la prueba;
  • Infección activa en curso que está asociada con síntomas y/o requiere terapia con antibióticos en el momento del registro (excluyendo bacteriuria asintomática, herpes genital, herpes oral, aftas, vaginosis bacteriana, candidiasis vaginal, antimicóticos tópicos)
• Mujeres embarazadas y lactantes, si corresponde
• Uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (o incapaz de suspenderlos 5 días antes del tratamiento)
• Recepción de vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al registro

• Pacientes que no pueden suspender medicamentos o sustancias que son:

  • Inhibidores fuertes, inductores o sustratos sensibles de CYP3A4/5, CYP2C19 o CYP2C9 antes del tratamiento del estudio;

  • Sustratos de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 con una terapéutica estrecha antes del tratamiento del estudio;

    • Nota: Los opioides están permitidos, a excepción de la metadona.
• Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres