Тестирование добавления M3814 (пепосертиб) к лучевой терапии для пациентов с распространенным раком головы и шеи, которые не могут принимать цисплатин

Критерии включения:

• Патологически (гистологически) подтвержденный диагноз ГРПШ полости рта, ротоглотки, гортани или гортаноглотки до постановки на учет;

  • Пациентам с раком ротоглотки необходимо определение p16 с помощью иммуногистохимии (где положительный результат определяется как сильное ядерное или ядерное и цитоплазматическое окрашивание опухолевых клеток более чем на 70 %). Строгий процесс аккредитации лабораторий, аналогичный сертификации CLIA США (США), такой как статус провинциальной аккредитации, предлагаемый Программой аккредитации лабораторий Онтарио (OLA) в Канаде, Колледжем американских патологоанатомов (CAP), или эквивалентная аккредитация в других странах. страны, является приемлемым. Результаты p16 должны быть указаны в представляемом отчете о патологии;
  • Рак полости рта, гортани, гортаноглотки или p16-негативный рак ротоглотки должен быть на стадиях T1-2N2-3, T3N1-3 или T4N0-3 (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], версия 8);
  • p16-положительные пациенты с раком ротоглотки, стадии T4N0-3 или T1-3N2-3 (версия 8 AJCC);
  • У пациента имеется измеримое заболевание, определяемое наличием по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с RECIST 1.1;
  • Обратите внимание: приемлем гистологический или патологический образец из шейных лимфатических узлов с четко определенным первичным очагом, подтвержденным клинически или рентгенологически.

• Клиническая стадия, отмеченная выше, должна основываться на следующих диагностических исследованиях:

  • Анамнез/физический осмотр в течение 30 дней до регистрации;
  • Осмотр онколога-радиолога или медицинского онколога или отоларинголога (ЛОР) или хирурга головы и шеи за 30 дней до регистрации, включая оптоволоконный осмотр с ларингофарингоскопией;
  • Диагностическое качество компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) шеи с контрастированием в течение 30 дней до постановки на учет. Настоятельно рекомендуется проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с использованием флюдеоксиглюкозы F-18 (18F-ФДГ) в течение 42 дней после регистрации, но это не заменяет КТ или МРТ. Примечание. Если КТ-компонент ПЭТ/КТ имеет диагностическое качество, тогда ПЭТ/КТ можно использовать для соответствия требованиям, однако сканирование ПЭТ/КТ должно быть выполнено в течение 30 дней до регистрации.
  • Диагностическое качество, поперечное изображение грудной клетки в течение 42 дней до регистрации; Допустимы 18-F-FDG-PET/CT или обычная КТ.
• Возраст >= 18 лет

• Пациенты должны иметь противопоказания к цисплатину, как указано в следующих пунктах. Сайты должны заполнить онлайн-инструмент на comogram.org. до регистрации, чтобы определить, соответствует ли пациент критериям. Баллы должны быть записаны в форме истории болезни (CRF). (См. таблицу представления данных на странице протокола NRG-HN008 на веб-сайте NRG);

  • Возраст >= 70 лет с сопутствующими заболеваниями от умеренной до тяжелой степени, определяемыми как наличие одного или нескольких из следующих состояний в течение 30 дней до регистрации;

    • Модифицированный индекс сопутствующих заболеваний Чарльсона >= 1
    • Оценка сопутствующих заболеваний у взрослых (ACE)-27 Индекс >= 1
    • Омега-показатель <0,80
    • Оценка G-8 = < 14
    • Группа исследования рака и старения (CARG) Оценка токсичности >= 30%
    • Совокупная шкала оценки заболеваемости для гериатрии (CIRS-G) Оценка >= 4 ИЛИ

  • Возраст < 70 лет с тяжелой сопутствующей патологией, определяемой как наличие двух или более из следующих состояний в течение 30 дней до регистрации;

    • Модифицированный индекс сопутствующих заболеваний Чарльсона >= 1
    • Индекс ACE-27 >= 1
    • Омега-показатель <0,80
    • Оценка G-8 = < 14
    • Показатель токсичности CARG >= 30%
    • Оценка CIRS-G >= 4 ИЛИ

  • Возраст >= 18 лет с абсолютными или относительными противопоказаниями к цисплатину, определяемыми как один или несколько из следующих критериев в течение 30 дней до регистрации:

    • Существовавшая ранее степень периферической невропатии >= 1;

    • Клиренс креатинина (CrCl) должен быть > 30 и < 60 мл/мин.

      • Для этого расчета используйте формулу Кокрофта-Голта.

    • История потери слуха, определяемая как:

      • Существующая потребность в слуховом аппарате ИЛИ
      • >= 25 децибел сдвиг по 2 смежным частотам на тесте слуха перед лечением, как клинически показано
• Зуброд Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус 0-1 в течение 30 дней до регистрации
• Клетка цельной крови (WBC) >= 2000 клеток/мм^3 (в течение 30 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мм^3 (в течение 30 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3 (в течение 30 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 30 дней до регистрации); Примечание: допустимо использование переливания крови.
• Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин (в течение 30 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) (в течение 30 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН (в течение 30 дней до регистрации)
• Для женщин детородного возраста (т.е. наличие матки и менструация), отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации. Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Перед включением в исследование пациент должен дать информированное согласие на конкретное исследование.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев и количеством Т-лимфоцитов CD4 >= 200, имеют право на участие в этом испытании. Тестирование не требуется для внесения в протокол
• Пациенты с гепатитом В или С в анамнезе имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка.
• готовность использовать высокоэффективные противозачаточные средства для мужчин и женщин детородного возраста во время терапии и в течение 12 недель после последней дозы M3814 (пепосертиб); это включение необходимо, потому что лечение в этом исследовании может быть значительно тератогенным
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки

Критерий исключения:

• Окончательные клинические или рентгенологические признаки отдаленных (за пределами шейных лимфатических узлов и ткани шеи) метастатических заболеваний.
• Карцинома шеи неизвестного первичного происхождения
• Пациенты с раком полости рта исключаются из участия, если пациент является операбельным с медицинской точки зрения, а резекция первичной опухоли считается технически осуществимой хирургическим специалистом по раку полости рта или головы и шеи.

• Полное иссечение как первичного, так и узлового заболевания; это включает тонзиллэктомию, локальное иссечение первичного очага и узловое иссечение, которое удаляет все клинически и рентгенологически очевидные заболевания.

  • Примечание. Пациенты с RECIST, версия (v.) 1.1, поддающийся оценке оставшийся рак либо на шее, либо в первичной локализации, остаются подходящими.
• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланомной карциномы кожи, in situ молочной железы, полости рта или шейки матки, рака предстательной железы низкого или очень низкого риска), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет
• предшествующая системная химиотерапия для исследования рака; обратите внимание, что предшествующая химиотерапия для другого рака допустима, если не в течение < 3 лет
• Предшествующая лучевая терапия области исследуемого рака, которая может привести к перекрытию полей лучевой терапии.

• Тяжелая, активная сопутствующая патология определяется следующим образом:

  • Пересадка костного мозга и органов в анамнезе, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток;
  • Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации в течение последних 6 месяцев;
  • Функциональная классификация III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Примечание: пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или в анамнезе лечения кардиотоксическими средствами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ;
  • инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
  • Стойкие электролитные нарушения 3-4 степени (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] версия 5.0), которые не могут быть устранены, несмотря на то, что на это указывает повторное тестирование;
  • Текущая активная инфекция, которая связана с симптомами и/или требует антибактериальной терапии на момент регистрации (исключая бессимптомную бактериурию, генитальный герпес, оральный герпес, молочницу, бактериальный вагиноз, вагинальный кандидоз, местные противогрибковые препараты)
• Беременные и кормящие женщины, если применимо
• Одновременный прием ингибиторов протонной помпы (или невозможность прекратить прием за 5 дней до лечения)
• Получение живых прививок в течение 28 дней до регистрации

• Пациенты, которые не могут прекратить прием лекарств или веществ, которые:

  • Сильные ингибиторы, индукторы или чувствительные субстраты CYP3A4/5, CYP2C19 или CYP2C9 до начала лечения;

  • Субстраты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 с узкой терапевтической терапией до начала исследования;

    • Примечание. Разрешены опиоиды, за исключением метадона.
• Поправочная формула Фридериции (QTcF) > 450 мс для самцов и > 470 мс для самок