Chemo4METPANC Combinaison d'inhibiteurs de chimiokines, d'immunothérapie et de chimiothérapie dans l'adénocarcinome pancréatique

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique ou anatomopathologique d'un adénocarcinome métastatique du pancréas

   1. La preuve cytologique ou histologique de l'adénocarcinome du pancréas doit être vérifiée par le pathologiste de l'établissement traitant, soit à partir de la biopsie diagnostique initiale, soit à partir de la biopsie requise avant le traitement, avant le début de toute thérapie liée à l'étude.
   2. La confirmation pathologique de la maladie métastatique (stade IV) (non résécable) sur la biopsie de recherche avant le traitement est requise avant le début du traitement.
   3. Les patients atteints d'un carcinome pancréatique endocrinien ou acineux ne sont pas éligibles pour l'étude.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
3. Âge ≥18 ans

4. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate (résultats des tests dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude) :

   1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
   2. Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (100 000/uL) sans transfusion
   5. Hb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartate aminotransférase (AST), alanine transaminase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 X la limite supérieure de la normale (LSN), à moins qu'elles ne soient élevées en raison d'une obstruction biliaire de la masse pancréatique et qu'il soit possible de les décompresser avant le début du traitement
   7. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN, sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert connue (≤ 3 X LSN), ou à moins d'élévation secondaire à une obstruction biliaire de la masse pancréatique et pouvant être décomprimée avant l'administration d'un traitement expérimental
   8. Albumine ≥ 3,5 g/dL
   9. Créatinine dans la LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 50 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
   10. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf pour ceux sous anticoagulation stable depuis au moins deux semaines
5. Maladie mesurable selon Immune Modified (IM)-RECIST et tumeur accessible pour une biopsie fraîche
6. Test de grossesse négatif : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à un minimum de 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. . Les formes efficaces de contraception comprennent l'abstinence, les contraceptifs hormonaux (injectables ou implantables) en conjonction avec une méthode de barrière. Les femmes en âge de procréer doivent être ménopausées depuis ≥ 1 an ou chirurgicalement stériles.
7. Accord de contrôle des naissances : les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances avec des partenaires féminines en âge de procréer (préservatifs plus une méthode contraceptive supplémentaire telle qu'un contraceptif hormonal injectable ou implantable) pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier dose du médicament à l'étude.
8. Consentement éclairé : les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude et de se conformer à toutes les exigences de l'étude.
9. Capacité à se conformer : les participants doivent être en mesure de se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
10. Test de TVP Les participants doivent avoir subi des dopplers des membres inférieurs pour exclure une thrombose veineuse profonde (TVP) au cours de la période de dépistage, et subir une anticoagulation thérapeutique si des signes de TVP sont identifiés.
11. Traitement anticoagulant Les sujets stables sous traitement anticoagulant à dose complète pendant au moins 2 semaines sont considérés comme éligibles. Cependant, les sujets qui ont une charge de caillots accrue sous anticoagulation à pleine dose, comme une embolie pulmonaire centrale ou une embolie pulmonaire périphérique, et une TVP dans les extrémités ne seront considérés comme éligibles qu'avec l'approbation du chercheur principal.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur pour PDAC : les participants peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie systémique, de traitement expérimental ou de traitement avec des thérapies de co-stimulation des lymphocytes T ou de blocage des points de contrôle immunitaire (y compris anti-CTLA-4, anti PD-1 et anti PD-L1 anticorps thérapeutiques) avant le début du traitement de l'étude.
2. Radiothérapie antérieure pour les participants à la PDAC peuvent ne pas avoir subi de radiothérapie dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les participants peuvent ne pas avoir subi de radiothérapie antérieure sur la lésion primaire du pancréas ou sur un site métastatique, sauf pour la palliation de la douleur. Les participants qui reçoivent des radiations sur 25 % ou plus de la moelle osseuse seront exclus.
3. Chirurgie antérieure pour PDAC Les participants peuvent ne pas avoir subi de résection chirurgicale de PDAC avant le début du traitement à l'étude
4. Patients recevant actuellement d'autres agents expérimentaux
5. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1 ou mieux, à l'exception de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique de grade ≤ 2
6. Traitement concomitant avec d'autres agents antinéoplasiques (hormonothérapie acceptable)
7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite. Les sujets qui ont nécessité un drainage dans les quatre semaines précédentes ou qui ont besoin de cathéters pleuraux, péricardiques ou péritonéaux pour le drainage ne sont pas éligibles.
8. Douleur liée à la tumeur non contrôlée Les patients nécessitant des analgésiques narcotiques doivent suivre un régime stable pendant au moins deux semaines avant l'entrée à l'étude.
9. Antécédents de métastases leptoméningées ou cérébrales / système nerveux central (SNC)
10. Hypercalcémie non contrôlée (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL, ou calcium sérique corrigé > limite supérieure de la normale) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates.
11. Chirurgie majeure récente ou blessure traumatique importante Les participants peuvent ne pas avoir subi de chirurgie majeure ou subi de blessure traumatique importante dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou se remettre d'événements indésirables liés à la procédure de grade > 1.

12. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience Inclut, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui reçoivent une hormone de remplacement de la thyroïde stable au cours des trois derniers mois sont éligibles pour l'étude.
    2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline stable depuis un mois sont éligibles pour l'étude.

    3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

       • L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle ;
       • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ;
       • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie organisée (p. est autorisé).
14. Positif pour le VIH lors du dépistage ou à tout moment avant le dépistage Les patients sans résultat de test VIH positif antérieur subiront un test de dépistage du VIH lors du dépistage, sauf si cela n'est pas autorisé par les réglementations locales.
15. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë) Définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total positif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude.

16. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) : définie comme un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage.

    Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

17. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris l'hépatite alcoolique, la cirrhose, la stéatose hépatique et la maladie héréditaire du foie.
18. Tuberculose active
19. Infection : les patients peuvent ne pas avoir eu d'infection grave nécessitant un traitement antibiotique dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave. Cependant, les patients qui ont été admis pour une infection des voies biliaires due à une obstruction des voies biliaires au moment du diagnostic doivent avoir un stent biliaire fonctionnel (comme en témoigne la baisse de la bilirubine totale et ≤ 2X LSN) et une infection résolue (définie par la normalisation du nombre élevé de globules blancs , absence de signes d'infection) et l'achèvement d'un traitement antibiotique (au moins un traitement de sept jours) avant le début du traitement. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
20. Maladie cardiovasculaire importante : le patient peut ne pas avoir de maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou une maladie cardiaque plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude, un trouble convulsif, une hypertension non contrôlée ou une instabilité arythmie ou angor instable dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
21. Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse.
22. QTcF initial ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes)
23. Hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
24. Transplantation antérieure de cellules souches autologues, de cellules souches allogéniques ou d'organe solide
25. Antécédents d'autres tumeurs malignes Le patient peut ne pas avoir d'antécédents de tumeur maligne autre que PDAC dans les deux ans précédant le dépistage, à l'exception de ceux qui présentent un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, une survie globale à 5 ans > 90 %), tels que carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané autre que le mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
26. Vaccination récente : les patients peuvent ne pas avoir été traités avec un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticiper le besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par cémiplimab ou dans les cinq mois suivant la dernière dose de cémiplimab.
27. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
28. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des excipients du médicament à l'étude

29. Traitement immunosuppresseur récent : les patients peuvent ne pas avoir été traités avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, les inhibiteurs de la calcineurine et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les deux semaines précédant l'initiation du traitement de l'étude, ou anticiper le besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    un. Les patients qui ont reçu une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique sont éligibles pour l'étude après approbation du chercheur principal.

30. Grossesse : les femmes enceintes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu, mais potentiel, d'événements indésirables pour le fœtus. L'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement car il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement.
31. Autres conditions contre-indiquées Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement de l'avis de l'investigateur traitant.
32. Psoriasis non contrôlé, porphyrie, myopathie proximale ou neuropathie
33. Dépression sévère Les sujets hospitalisés pour dépression au cours des deux dernières années ou ayant déjà fait des tentatives de suicide seront exclus.
34. A reçu des transfusions de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
35. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p. à la cortisone - 50 mg ; hydrocortisone - 40 mg ; triamcinolone - 8 mg ; prednisolone - 10 mg ; méthylprednisolone - 8 mg ; bétaméthasone - 1,5 mg ; ou dexaméthasone - 1,5 mg). Les patients recevant > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour pendant plus de cinq jours dans les 28 jours suivant le début du traitement lié à l'étude ne sont pas éligibles. Les stéroïdes administrés avant la gemcitabine et le nab-paclitaxel doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles standard.