Chemo4METPANC kombinasjonskjemokinhemmer, immunterapi og kjemoterapi ved adenokarsinom i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller patologisk bekreftelse av metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen

   1. Cytologisk eller histologisk bevis på adenokarsinom i bukspyttkjertelen må verifiseres av den behandlende institusjonens patolog, enten fra den første diagnostiske biopsien eller fra den nødvendige biopsien før behandling, før oppstart av en studierelatert terapi.
   2. Patologisk bekreftelse av metastatisk (stadium IV) sykdom (ikke-opererbar) på forskningsbiopsi før behandling er nødvendig før behandlingsstart.
   3. Pasienter med endokrin eller acinar pankreaskarsinom er ikke kvalifisert for studien.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
3. Alder ≥18 år

4. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon (testresultater innen 14 dager før oppstart av studiebehandling):

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
   2. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (100 000/uL) uten transfusjon
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5X øvre normalgrense (ULN), med mindre forhøyet sekundært til biliær obstruksjon fra bukspyttkjertelmassen og mottakelig for dekompresjon før oppstart av behandling
   7. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5X ULN, med mindre hos pasienter med kjent Gilbert-sykdom (≤ 3X ULN), eller med mindre forhøyet sekundær til galleobstruksjon fra bukspyttkjertelmassen og mottagelig for dekompresjon før administrering av undersøkelsesterapi
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dL
   9. Kreatinin innenfor ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
   10. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5X ULN, bortsett fra de som har hatt stabil antikoagulasjon i minst to uker
5. Målbar sykdom i henhold til Immune Modified (IM)-RECIST og tumor tilgjengelig for fersk biopsi
6. Negativ graviditetstest: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og må godta å bruke en effektiv form for prevensjon fra tidspunktet for den negative graviditetstesten til minimum 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet . Effektive former for prevensjon inkluderer abstinens, hormonell prevensjon (injiserbar eller implanterbar) i forbindelse med en barrieremetode. Kvinner i ikke-fertil alder må ha vært postmenopausale i ≥ 1 år eller kirurgisk sterile.
7. Prevensjonsavtale: Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode med kvinnelige partnere i fertil alder (kondomer pluss en ekstra prevensjonsmetode som et injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel) under studien og i opptil 3 måneder etter den siste. dose studiemedisin.
8. Informert samtykke: Deltakerne må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og for å overholde alle studiekrav.
9. Evne til etterlevelse: Deltakerne må være i stand til å overholde studieprotokollen, i henhold til etterforskerens vurdering.
10. DVT-testing Deltakerne må ha gjennomgått doppler i nedre ekstremiteter for å utelukke dyp venetrombose (DVT) i løpet av screeningsperioden, og gjennomgå terapeutisk antikoagulasjon hvis tegn på DVT er identifisert.
11. Antikoagulasjonsbehandling Personer som er stabile på fulldose antikoagulasjonsmedisiner i minst 2 uker anses som kvalifiserte. Imidlertid vil forsøkspersoner som har en økt blodproppbelastning på full dose antikoagulasjon, slik som sentral lungeemboli, eller perifer lungeemboli, og DVT i ekstremitetene kun anses kvalifisert med godkjenning fra hovedetterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for PDAC: Deltakerne kan ikke ha hatt systemisk kjemoterapi, undersøkelsesterapi eller behandling med T-celle-kostimulerende eller immunsjekkpunktblokkadeterapier (inkludert anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer) før oppstart av studiebehandling.
2. Tidligere strålebehandling for PDAC Deltakere kan ikke ha hatt strålebehandling innen to uker før oppstart av studiebehandling. Deltakerne kan ikke ha hatt tidligere strålebehandling mot den primære bukspyttkjertellesjonen eller et metastatisk sted bortsett fra smertelindring. Deltakere som får stråling til 25 % eller mer av benmargen vil bli ekskludert.
3. Tidligere kirurgi for PDAC Deltakere kan ikke ha hatt kirurgisk reseksjon av PDAC før oppstart av studiebehandling
4. Pasienter som for tiden mottar andre undersøkelsesmidler
5. Bivirkninger fra tidligere behandling mot kreft som ikke har gått over til grad ≤ 1 eller bedre, med unntak av alopecia av enhver grad og grad ≤ 2 perifer nevropati
6. Samtidig behandling med andre antineoplastiske midler (hormonbehandling akseptabelt)
7. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites. Personer som trengte drenering i løpet av de fire ukene før eller trenger pleura-, perikardiale eller peritoneale katetre for drenering, er ikke kvalifisert.
8. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter må være på et stabilt regime i minst to uker før studiestart.
9. Anamnese med metastaser fra leptomeningeal eller hjerne/sentralnervesystem (CNS).
10. Ukontrollert hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL, eller korrigert serumkalsium > øvre normalgrense) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling.
11. Nylig større operasjon eller betydelig traumatisk skade Deltakerne kan ikke ha gjennomgått større operasjoner eller opplevd betydelig traumatisk skade innen 14 dager før studiebehandlingen startet, eller er i ferd med å komme seg etter prosedyrerelaterte bivirkninger av > grad 1.

12. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt Inkluderer, men er ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

    1. Pasienter med en historie med autoimmun-relatert hypotyreose som har brukt stabilt skjoldbrusk-erstatningshormon de siste tre månedene er kvalifisert for studien.
    2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som har vært på et stabilt insulinregime den siste måneden er kvalifisert for studien.

    3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

       • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten;
       • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider;
       • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiell lungesykdom, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av thorax computertomografiskanning (historie av strålingsfelt pneumonitt) er tillatt).
14. Positiv for HIV ved screening eller når som helst før screening Pasienter uten tidligere positivt HIV-testresultat vil gjennomgå en HIV-test ved screening, med mindre det ikke er tillatt i henhold til lokale forskrifter.
15. Hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt) Definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistofftest ved screening, er kvalifisert for studien.

16. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon: Definert som positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening.

    HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

17. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert alkoholisk hepatitt, cirrhose, fettleversykdom og arvelig leversykdom.
18. Aktiv tuberkulose
19. Infeksjon: Pasienter kan ikke ha hatt en alvorlig infeksjon som krever antibiotikabehandling innen to uker før oppstart av studiebehandling. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. Pasienter som ble innlagt for galleveisinfeksjon på grunn av galleveisobstruksjon ved diagnosetidspunktet må imidlertid ha en fungerende gallestent (som vist ved synkende total bilirubin og ≤ 2X ULN) og løst infeksjon (definert ved normalisering av forhøyet antall hvite blodlegemer , fravær av tegn på infeksjon) og fullføring av en antibiotikakur (minst en syv-dagers kurs) før oppstart av behandlingen. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
20. Betydelig kardiovaskulær sykdom: Pasienten har kanskje ikke signifikant kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 12 måneder før oppstart av studiebehandling, anfallsforstyrrelse, ukontrollert hypertensjon eller ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
21. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under institusjonell nedre normalgrense eller under 50 %, avhengig av hva som er lavest.
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (hann) eller ≥ 470 ms (kvinner)
23. Grad ≥ 3 blødning eller blødningshendelse innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
24. Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
25. Anamnese med annen malignitet Pasienten har kanskje ikke en annen malignitetshistorie enn PDAC innen to år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års total overlevelse på > 90 %), f. som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft.
26. Nylig vaksinasjon: Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med en levende, svekket vaksine innen fire uker før oppstart av studiebehandling, eller forutse behovet for en slik vaksine under behandling med cemiplimab eller innen fem måneder etter siste dose med cemiplimab.
27. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
28. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i studien

29. Nylig immunsuppressiv behandling: Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, kalsineurinhemmere og antitumornekrosefaktor alfa-midler) innen to uker før initiering. av studiebehandling, eller forutse behovet for systemisk immunsuppressiv medisin i løpet av studien, med følgende unntak:

    en. Pasienter som fikk en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin er kvalifisert for studien etter godkjenning fra hovedetterforskeren.

30. Graviditet: Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser for fosteret. Amming bør avbrytes før behandlingsstart fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling.
31. Andre kontraindiserte tilstander Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner etter oppfatning av den behandlende etterforskeren.
32. Ukontrollert psoriasis, porfyri, proksimal myopati eller nevropati
33. Alvorlig depresjon Personer innlagt på sykehus for depresjon i løpet av de siste to årene, eller som har tidligere selvmordsforsøk vil bli ekskludert.
34. Har mottatt transfusjoner av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodlegemer) innen 4 uker før studiedag 1.
35. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt, er kvalifisert for studien hvis de får ≤ 10 mg premnisone daglig (10 mg premnisone daglig). til enten kortison - 50 mg; hydrokortison - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednisolon - 10 mg; metylprednisolon - 8 mg; betametason - 1,5 mg; eller deksametason - 1,5 mg). Pasienter som får > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag i mer enn fem dager innen 28 dager etter oppstart av studierelatert behandling er ikke kvalifisert. Steroider administrert før gemcitabin og nab-paklitaksel bør administreres i henhold til standard institusjonelle retningslinjer.