Chemo4METPANC kombinationskemokinhæmmer, immunterapi og kemoterapi ved bugspytkirteladenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller patologisk bekræftelse af metastatisk pancreas adenokarcinom

   1. Cytologisk eller histologisk bevis for bugspytkirtel-adenokarcinom skal verificeres af den behandlende institutions patolog, enten fra den indledende diagnostiske biopsi eller fra den påkrævede biopsi før behandling, før påbegyndelse af enhver undersøgelsesrelateret behandling.
   2. Patologisk bekræftelse af metastatisk (stadium IV) sygdom (ikke-opererbar) på forskningsforbehandlingsbiopsi er påkrævet før påbegyndelse af behandlingen.
   3. Patienter med endokrin eller acinar pancreascarcinom er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
3. Alder ≥18 år

4. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion (testresultater inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling):

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
   2. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (100.000/uL) uden transfusion
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5X øvre normalgrænse (ULN), medmindre forhøjet sekundær til galdeobstruktion fra bugspytkirtelmassen og modtagelig for dekompression før påbegyndelse af behandlingen
   7. Serum total bilirubin ≤ 1,5X ULN, medmindre det er hos patienter med kendt Gilbert sygdom (≤ 3X ULN), eller medmindre forhøjet sekundært til galdevejsobstruktion fra bugspytkirtelmassen og modtagelig for dekompression før administration af forsøgsbehandling
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dL
   9. Kreatinin inden for ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
   10. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5X ULN, undtagen for dem på stabil antikoagulering i mindst to uger
5. Målbar sygdom i henhold til Immune Modified (IM)-RECIST og tumor tilgængelig for frisk biopsi
6. Negativ graviditetstest: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest indtil minimum 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet . Effektive former for prævention omfatter abstinens, hormonelle præventionsmidler (injicerbare eller implanterbare) i forbindelse med en barrieremetode. Kvinder i ikke-fertil alder skal have været postmenopausale i ≥ 1 år eller kirurgisk sterile.
7. Præventionsaftale: Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode med kvindelige partnere i den fødedygtige alder (kondomer plus en ekstra præventionsmetode såsom en injicerbar eller implanterbar hormonel prævention) under undersøgelsen og i op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel.
8. Informeret samtykke: Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og for at overholde alle undersøgelseskrav.
9. Evne til at overholde: Deltagerne skal være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen ifølge investigatorens vurdering.
10. DVT-test Deltagerne skal have gennemgået doppler i nedre ekstremiteter for at udelukke dyb venetrombose (DVT) inden for screeningsperioden, og skal gennemgå terapeutisk antikoagulering, hvis tegn på DVT er identificeret.
11. Antikoagulationsbehandling Forsøgspersoner, der er stabile på fulddosis antikoagulerende medicin i mindst 2 uger, anses for at være egnede. Forsøgspersoner, der har en øget blodpropbyrde på fulddosis antikoagulering, såsom central lungeemboli eller perifer lungeemboli, og DVT i ekstremiteterne, vil kun blive betragtet som kvalificerede med godkendelse af den primære investigator.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for PDAC: Deltagerne har muligvis ikke haft systemisk kemoterapi, undersøgelsesterapi eller behandling med T-celle-co-stimulerende eller immun checkpoint-blokadeterapier (herunder anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
2. Tidligere strålebehandling for PDAC Deltagerne har muligvis ikke fået strålebehandling inden for to uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Deltagerne har muligvis ikke tidligere haft strålebehandling af den primære bugspytkirtellæsion eller et metastatisk sted bortset fra smertelindring. Deltagere, der modtager stråling til 25 % eller mere af knoglemarven, vil blive udelukket.
3. Tidligere operation for PDAC-deltagere har muligvis ikke fået foretaget kirurgisk resektion af PDAC før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
4. Patienter, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler
5. Uønskede hændelser fra tidligere kræftbehandling, som ikke er forsvundet til grad ≤ 1 eller bedre, med undtagelse af alopeci af enhver grad og grad ≤ 2 perifer neuropati
6. Samtidig behandling med andre anti-neoplastiske midler (hormonbehandling acceptabel)
7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites. Forsøgspersoner, der krævede dræning inden for de fire uger før eller kræver pleurale, perikardielle eller peritoneale katetre til dræning, er ikke kvalificerede.
8. Ukontrolleret tumorrelateret smerte Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt regime i mindst to uger før studiestart.
9. Anamnese med metastaser fra leptomeningeal eller hjerne/centralnervesystem (CNS).
10. Ukontrolleret hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > øvre normalgrænse) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling.
11. Nylig større operation eller betydelig traumatisk skade Deltagerne har muligvis ikke gennemgået større operationer eller oplevet betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller er ved at komme sig efter procedurerelaterede bivirkninger af > grad 1.

12. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt Omfatter, men er ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögrenréins syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

    1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som har taget stabilt thyreoidea-erstatningshormon i de sidste tre måneder, er kvalificerede til undersøgelsen.
    2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som har været på en stabil insulinkur i den sidste måned, er kvalificerede til undersøgelsen.

    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

       • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen;
       • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topiske kortikosteroider med lav styrke;
       • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografiskanning (historie af strålingsfibrenitis eller radiation field pneumitis) er tilladt).
14. Positiv for HIV ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening Patienter uden forudgående positivt HIV-testresultat vil gennemgå en HIV-test ved screening, medmindre det ikke er tilladt i henhold til lokale regler.
15. Hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut) Defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistoftest ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen.

16. Aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion: Defineret som positiv HCV antistof test efterfulgt af en positiv HCV RNA test ved screening.

    HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

17. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder alkoholisk hepatitis, cirrose, fedtleversygdom og arvelig leversygdom.
18. Aktiv tuberkulose
19. Infektion: Patienter har muligvis ikke haft en alvorlig infektion, der kræver antibiotikabehandling, inden for de to uger forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse. Patienter, der blev indlagt for galdevejsinfektion på grund af galdevejsobstruktion på diagnosetidspunktet, skal have en fungerende galdestent (som vist ved faldende total bilirubin og ≤ 2X ULN) og løst infektion (defineret ved normalisering af forhøjet antal hvide blodlegemer , fravær af tegn på infektion) og afslutning af en antibiotikakur (mindst et syv-dages kursus) før påbegyndelse af behandlingen. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
20. Betydelig kardiovaskulær sygdom: Patienten har muligvis ikke signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, anfaldslidelse, ukontrolleret hypertension eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under institutionel nedre grænse for normal eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere.
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder)
23. Grad ≥ 3 blødning eller blødning inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
24. Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantation
25. Anamnese med anden malignitet Patienten har muligvis ikke en anamnese med anden malignitet end PDAC inden for to år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelse på > 90 %), f. som tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
26. Nylig vaccination: Patienter er muligvis ikke blevet behandlet med en levende, svækket vaccine inden for fire uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forudser behovet for en sådan vaccine under behandling med cemiplimab eller inden for fem måneder efter den sidste dosis cemiplimab.
27. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
28. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer

29. Nylig immunsuppressiv behandling: Patienter er muligvis ikke blevet behandlet med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, calcineurinhæmmere og antitumornekrosefaktor alfa-midler) inden for to uger før initiering. undersøgelsesbehandling eller forudse behovet for systemisk immunsuppressiv medicin i løbet af undersøgelsen, med følgende undtagelser:

    en. Patienter, der modtog en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin, er berettiget til undersøgelsen efter godkendelse fra Principal Investigator.

30. Graviditet: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser for fosteret. Amning bør afbrydes inden behandlingsstart, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandlingen.
31. Andre kontraindicerede tilstande Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer efter vurderingen af den behandlende efterforsker.
32. Ukontrolleret psoriasis, porfyri, proksimal myopati eller neuropati
33. Svær depression Personer, der er indlagt på hospitalet for depression inden for de seneste to år, eller som tidligere har haft selvmordsforsøg, vil blive udelukket.
34. Har modtaget transfusioner af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1.
35. Patienter, der modtog mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens, er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de får ≤ 10 mg præmnison dagligt (10 mg pr. til enten kortison - 50 mg; hydrocortison - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednisolon - 10 mg; methylprednisolon - 8 mg; betamethason - 1,5 mg; eller dexamethason - 1,5 mg). Patienter, der får > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag i mere end fem dage inden for 28 dage efter påbegyndelse af studierelateret behandling, er ikke kvalificerede. Steroider administreret før gemcitabin og nab-paclitaxel bør administreres i henhold til standard institutionelle retningslinjer.