Chemo4METPANC Combinación de inhibidores de quimiocinas, inmunoterapia y quimioterapia en el adenocarcinoma de páncreas

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o patológica de adenocarcinoma de páncreas metastásico

   1. La prueba citológica o histológica de adenocarcinoma de páncreas debe ser verificada por el patólogo de la institución de tratamiento, ya sea a partir de la biopsia de diagnóstico inicial o de la biopsia previa al tratamiento requerida, antes de iniciar cualquier terapia relacionada con el estudio.
   2. Se requiere la confirmación patológica de la enfermedad metastásica (etapa IV) (irresecable) en la biopsia previa al tratamiento de investigación antes del inicio de la terapia.
   3. Los pacientes con carcinoma pancreático endocrino o acinar no son elegibles para el estudio.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
3. Edad ≥18 años

4. Función hematológica y de órganos terminales adecuada (resultados de las pruebas dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
   2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L (500/ul)
   4. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100 000/uL) sin transfusión
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que estén elevados como consecuencia de una obstrucción biliar por la masa del páncreas y sean susceptibles de descompresión antes del inicio de la terapia
   7. Bilirrubina sérica total ≤ 1.5X ULN, a menos que en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3X ULN), o a menos que esté elevada como consecuencia de una obstrucción biliar por la masa pancreática y sea susceptible de descompresión antes de la administración de la terapia en investigación
   8. Albúmina ≥ 3,5 g/dL
   9. Creatinina dentro del LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >50 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault
   10. Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5X ULN, excepto para aquellos con anticoagulación estable durante al menos dos semanas
5. Enfermedad medible según inmunomodificado (IM)-RECIST y tumor accesible para biopsia fresca
6. Prueba de embarazo negativa: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. . Las formas efectivas de anticoncepción incluyen la abstinencia, anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) junto con un método de barrera. Las mujeres en edad fértil deben haber sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año o estériles quirúrgicamente.
7. Acuerdo de control de la natalidad: los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz con sus parejas femeninas en edad fértil (condones más un método anticonceptivo adicional, como un anticonceptivo hormonal inyectable o implantable) durante el estudio y hasta 3 meses después del último dosis del fármaco del estudio.
8. Consentimiento informado: los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.
9. Capacidad de cumplimiento: Los participantes deben ser capaces de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.
10. Pruebas de TVP Los participantes deben haberse sometido a ecografías doppler de las extremidades inferiores para descartar trombosis venosa profunda (TVP) dentro del período de selección y someterse a anticoagulación terapéutica si se identifican pruebas de TVP.
11. Tratamiento anticoagulante Los sujetos que se mantienen estables con la medicación anticoagulante a dosis completa durante al menos 2 semanas se consideran elegibles. Sin embargo, los sujetos que tienen una mayor carga de coágulos con la anticoagulación de dosis completa, como embolia pulmonar central o embolia pulmonar periférica, y TVP en las extremidades se considerarán elegibles solo con la aprobación del investigador principal.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para PDAC: Es posible que los participantes no hayan recibido quimioterapia sistémica, terapia de investigación o tratamiento con coestimulación de células T o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario (incluidos anti-CTLA-4, anti PD-1 y anti PD-L1). anticuerpos terapéuticos) antes del inicio del tratamiento del estudio.
2. Es posible que los participantes de PDAC no hayan recibido radioterapia previa dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Es posible que los participantes no hayan recibido radioterapia previa en la lesión primaria del páncreas o en un sitio metastásico, excepto para la paliación del dolor. Se excluirán los participantes que reciban radiación al 25% o más de la médula ósea.
3. Cirugía previa para PDAC Es posible que los participantes no hayan tenido una resección quirúrgica de PDAC antes del inicio del tratamiento del estudio
4. Pacientes que actualmente reciben cualquier otro agente en investigación
5. Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 o mejor, con la excepción de alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica de Grado ≤ 2
6. Tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceptable)
7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Los sujetos que requirieron drenaje dentro de las cuatro semanas previas o que requieren catéteres pleurales, pericárdicos o peritoneales para el drenaje no son elegibles.
8. Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable durante al menos dos semanas antes del ingreso al estudio.
9. Antecedentes de metástasis leptomeníngeas o cerebrales/Sistema Nervioso Central (SNC)
10. Hipercalcemia no controlada (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > límite superior de lo normal) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de la terapia con bisfosfonatos.
11. Cirugía mayor reciente o lesión traumática importante Es posible que los participantes no se hayan sometido a una cirugía mayor o que hayan experimentado una lesión traumática importante en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que se estén recuperando de eventos adversos relacionados con el procedimiento de grado > 1.

12. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia Incluye, pero no se limita a, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo estable durante los últimos tres meses son elegibles para el estudio.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que hayan recibido un régimen de insulina estable durante el último mes son elegibles para el estudio.

    3. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

       • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal;
       • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;
       • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación o fibrosis en el campo de radiación esta permitido).
14. Positivo para el VIH en la selección o en cualquier momento antes de la prueba Los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en la prueba, a menos que no lo permitan las reglamentaciones locales.
15. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda) Se define como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B positiva en la selección, son elegibles para el estudio.

16. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC): definida como una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección.

    La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

17. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso y enfermedad hepática hereditaria.
18. Tuberculosis activa
19. Infección: Es posible que los pacientes no hayan tenido una infección grave que requiera tratamiento con antibióticos en las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Esto incluye, entre otros, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Sin embargo, los pacientes que ingresaron por infección del tracto biliar debido a obstrucción del conducto biliar en el momento del diagnóstico deben tener un stent biliar en funcionamiento (como lo demuestra la disminución de la bilirrubina total y ≤ 2X LSN) y la infección resuelta (definida por la normalización del recuento elevado de glóbulos blancos). , ausencia de signos de infección) y finalización de un curso de antibióticos (al menos un curso de siete días) antes de iniciar la terapia. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
20. Enfermedad cardiovascular significativa: el paciente no puede tener una enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, trastorno convulsivo, hipertensión no controlada o inestabilidad arritmia o angina inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
21. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %, lo que sea menor.
22. QTcF inicial ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
23. Hemorragia de grado ≥ 3 o evento hemorrágico en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
24. Trasplante previo de células madre autólogas, células madre alogénicas o trasplante de órganos sólidos
25. Antecedentes de otras neoplasias malignas El paciente no puede tener antecedentes de neoplasias malignas que no sean PDAC dentro de los dos años anteriores a la selección, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., supervivencia general a los 5 años de > 90%), como como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I.
26. Vacunación reciente: Es posible que los pacientes no hayan sido tratados con una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que anticipen la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con cemiplimab o dentro de los cinco meses posteriores a la última dosis de cemiplimab.
27. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
28. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio

29. Tratamiento inmunosupresor reciente: es posible que los pacientes no hayan sido tratados con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inhibidores de la calcineurina y agentes antifactor de necrosis tumoral alfa) dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipar la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

    a. Los pacientes que recibieron una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica son elegibles para el estudio después de la aprobación del investigador principal.

30. Embarazo: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos para el feto. Se debe interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento porque existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento.
31. Otras condiciones contraindicadas Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que, en opinión del médico, pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento el investigador tratante.
32. Psoriasis no controlada, porfiria, miopatía proximal o neuropatía
33. Depresión severa Se excluirán los sujetos hospitalizados por depresión en los últimos dos años o que hayan tenido intentos suicidas previos.
34. Ha recibido transfusiones de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) en las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio.
35. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio si reciben el equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día (10 mg de prednisona es equivalente a cortisona - 50 mg; hidrocortisona - 40 mg; triamcinolona - 8 mg; prednisolona - 10 mg; metilprednisolona - 8 mg; betametasona - 1,5 mg o dexametasona - 1,5 mg). Los pacientes que reciben > 10 mg de prednisona o equivalente por día durante más de cinco días dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia relacionada con el estudio no son elegibles. Los esteroides administrados antes de gemcitabina y nab-paclitaxel deben administrarse según las pautas institucionales estándar.