Chemo4METPANC kombinationskemokinhämmare, immunterapi och kemoterapi vid pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller patologisk bekräftelse av metastaserande pankreasadenokarcinom

   1. Cytologiskt eller histologiskt bevis på adenokarcinom i bukspottkörteln måste verifieras av den behandlande institutionens patolog, antingen från den initiala diagnostiska biopsien eller från den erforderliga biopsien före behandling, innan någon studierelaterad behandling påbörjas.
   2. Patologisk bekräftelse av metastaserande (stadium IV) sjukdom (ej opererbar) på forskningsbiopsi före behandling krävs innan behandlingen påbörjas.
   3. Patienter med endokrina eller acinära pankreascancer är inte berättigade till studien.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
3. Ålder ≥18 år

4. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion (testresultat inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling):

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
   2. Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 109/L (500/ul)
   4. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (100 000/uL) utan transfusion
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartataminotransferas (AST), alanintransaminas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5X övre normalgräns (ULN), såvida inte förhöjd sekundär till gallobstruktion från pankreasmassan och mottaglig för dekompression innan behandlingen påbörjas
   7. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5X ULN, såvida inte hos patienter med känd Gilberts sjukdom (≤ 3X ULN), eller såvida inte förhöjd sekundär till gallobstruktion från pankreasmassan och mottaglig för dekompression före administrering av undersökningsterapi
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dL
   9. Kreatinin inom ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
   10. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5X ULN, med undantag för de som har haft stabil antikoagulering i minst två veckor
5. Mätbar sjukdom enligt Immune Modified (IM)-RECIST och tumör tillgänglig för ny biopsi
6. Negativt graviditetstest: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet till minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet . Effektiva former av preventivmedel inkluderar abstinens, hormonella preventivmedel (injicerbara eller implanterbara) i kombination med en barriärmetod. Kvinnor i icke fertil ålder måste ha varit postmenopausala i ≥ 1 år eller kirurgiskt sterila.
7. Preventivavtal: Fertila män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod med kvinnliga partners i fertil ålder (kondomer plus ytterligare en preventivmetod såsom ett injicerbart eller implanterbart hormonellt preventivmedel) under studien och i upp till 3 månader efter den sista dos av studieläkemedlet.
8. Informerat samtycke: Deltagare måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer och för att uppfylla alla studiekrav.
9. Förmåga att följa: Deltagare måste kunna följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.
10. DVT-testning Deltagarna måste ha genomgått doppler i nedre extremiteterna för att utesluta djup ventrombos (DVT) inom screeningsperioden och genomgå terapeutisk antikoagulering om tecken på DVT identifieras.
11. Antikoagulationsbehandling Försökspersoner som är stabila på fulldos antikoagulationsmedicin i minst 2 veckor anses vara lämpliga. Emellertid kommer försökspersoner som har en ökad blodproppsbörda på fulldosantikoagulation, såsom central lungemboli, eller perifer lungemboli, och DVT i extremiteterna att anses vara berättigade endast efter godkännande av huvudutredaren.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi för PDAC: Deltagare kanske inte har haft systemisk kemoterapi, undersökningsterapi eller behandling med T-cellssamstimulerande eller immunkontrollpunktsblockadterapier (inklusive anti-CTLA-4, anti PD-1 och anti PD-L1 terapeutiska antikroppar) innan studiebehandlingen påbörjas.
2. Tidigare strålbehandling för PDAC. Deltagare kanske inte har genomgått strålbehandling inom två veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Deltagarna kanske inte har haft tidigare strålbehandling mot den primära bukspottkörtelskadan eller ett metastaserande ställe förutom palliation för smärta. Deltagare som får strålning till 25 % eller mer av benmärgen kommer att uteslutas.
3. Tidigare operation för PDAC-deltagare kanske inte har genomgått kirurgisk resektion av PDAC innan studiebehandlingen påbörjades
4. Patienter som för närvarande får andra undersökningsmedel
5. Biverkningar från tidigare anti-cancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤ 1 eller bättre, med undantag för alopeci av någon grad och grad ≤ 2 perifer neuropati
6. Samtidig behandling med andra antineoplastiska medel (hormonbehandling godtagbar)
7. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites. Försökspersoner som behövde dränering inom fyra veckor före eller som behöver pleura-, perikard- eller peritoneala katetrar för dränering är inte berättigade.
8. Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregim i minst två veckor innan studiestart.
9. Anamnes med metastaser från leptomeningeala eller hjärna/centrala nervsystemet (CNS).
10. Okontrollerad hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > övre normalgräns) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling.
11. Nyligen genomförd större operation eller betydande traumatisk skada. Deltagare kanske inte har genomgått en större operation eller upplevt betydande traumatisk skada inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades, eller återhämtar sig från procedurrelaterade biverkningar av > grad 1.

12. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist Inkluderar, men är inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel skleros, med följande undantag:

    1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen och som har fått stabilt tyreoideaersättningshormon under de senaste tre månaderna är berättigade till studien.
    2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har fått en stabil insulinkur under den senaste månaden är berättigade till studien.

    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

       • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan;
       • Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider;
       • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
13. Historik av idiopatisk lungfibros, interstitiell lungsjukdom, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi av thorax (historia av strålningsfibrenit eller strålningsfibrene). är tillåtet).
14. Positiva för HIV vid screening eller när som helst före screening Patienter utan tidigare positivt HIV-testresultat kommer att genomgå ett HIV-test vid screening, om det inte är tillåtet enligt lokala bestämmelser.
15. Hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut) Definieras som att ha ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest vid screening, är kvalificerade för studien.

16. Aktivt hepatit C-virus (HCV)-infektion: Definieras som positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening.

    HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.

17. Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive alkoholisk hepatit, cirros, fettleversjukdom och ärftlig leversjukdom.
18. Aktiv tuberkulos
19. Infektion: Patienter kanske inte har haft en allvarlig infektion som kräver antibiotikabehandling inom de två veckorna innan studiebehandlingen påbörjades. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation. Patienter som togs in för gallvägsinfektion på grund av gallvägsobstruktion vid tidpunkten för diagnos måste dock ha en fungerande gallstent (vilket framgår av sjunkande total bilirubin och ≤ 2X ULN) och löst infektion (definierad av normalisering av förhöjt antal vita blodkroppar , frånvaro av tecken på infektion) och slutförande av en antibiotikakur (minst en sju dagar lång kur) innan behandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
20. Signifikant kardiovaskulär sjukdom: Patienten kanske inte har någon signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 12 månader innan studiebehandlingen påbörjas, anfallsstörning, okontrollerad hypertoni eller instabil arytmi eller instabil angina inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
21. Vänsterkammars ejektionsfraktion under institutionell nedre normalgräns eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst.
22. Baslinje QTcF ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor)
23. Grad ≥ 3 blödning eller blödning inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling
24. Tidigare autolog stamcell, allogen stamcell eller solid organtransplantation
25. Andra maligniteter i anamnesen Patienten kanske inte har en annan malignitet i anamnesen än PDAC inom två år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall (t.ex. 5 års total överlevnad på > 90 %), såsom som adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
26. Nylig vaccination: Patienter kanske inte har behandlats med ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntar sig behovet av ett sådant vaccin under behandling med cemiplimab eller inom fem månader efter den sista dosen av cemiplimab.
27. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
28. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlets hjälpämnen

29. Senaste immunsuppressiv behandling: Patienter kanske inte har behandlats med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, kalcineurinhämmare och antitumörnekrosfaktor alfa-medel) inom två veckor före initiering av studiebehandlingen, eller förutse behovet av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiens gång, med följande undantag:

    a. Patienter som fått en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin är berättigade till studien efter godkännande från huvudutredaren.

30. Graviditet: Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar för fostret. Amning bör avbrytas innan behandlingen påbörjas eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandlingen.
31. Andra kontraindicerade tillstånd Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fysiska undersökningsfynd eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer enligt uppfattningen den behandlande utredaren.
32. Okontrollerad psoriasis, porfyri, proximal myopati eller neuropati
33. Svår depression Patienter som har varit inlagda på sjukhus för depression under de senaste två åren eller som tidigare har haft självmordsförsök kommer att uteslutas.
34. Har fått transfusioner av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) inom 4 veckor före studiedag 1.
35. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien om de får motsvarande ≤ 10 mg premnison dagligen (10 mg premnison per dag). till antingen kortison - 50 mg; hydrokortison - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednisolon - 10 mg; metylprednisolon - 8 mg; betametason - 1,5 mg; eller dexametason - 1,5 mg). Patienter som får > 10 mg prednison eller motsvarande per dag i mer än fem dagar inom 28 dagar efter påbörjad studierelaterad behandling är inte kvalificerade. Steroider administrerade före gemcitabin och nab-paklitaxel ska administreras enligt institutionella standardriktlinjer.