Chemo4METPANC Combinatie chemokineremmer, immunotherapie en chemotherapie bij pancreasadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Histologische of pathologische bevestiging van gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom

   1. Cytologisch of histologisch bewijs van adenocarcinoom van de alvleesklier moet worden geverifieerd door de patholoog van de behandelende instelling, hetzij op basis van de initiële diagnostische biopsie, hetzij op basis van de vereiste biopsie voorafgaand aan de behandeling, voorafgaand aan de start van een studiegerelateerde therapie.
   2. Pathologische bevestiging van gemetastaseerde (stadium IV) ziekte (inoperabel) op onderzoeksvoorbehandelingsbiopsie is vereist voorafgaand aan de start van de therapie.
   3. Patiënten met endocrien of acinair pancreascarcinoom komen niet in aanmerking voor de studie.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
3. Leeftijd ≥18 jaar

4. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie (testresultaten van binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
   2. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (100.000/uL) zonder transfusie
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dl
   6. Aspartaataminotransferase (AST), alaninetransaminase (ALAT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN), tenzij verhoogd secundair aan galwegobstructie van de pancreasmassa en vatbaar voor decompressie voorafgaand aan de start van de therapie
   7. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN, tenzij bij patiënten met bekende ziekte van Gilbert (≤ 3x ULN), of tenzij verhoogd secundair aan galwegobstructie van de pancreasmassa en vatbaar voor decompressie voorafgaand aan toediening van onderzoekstherapie
   8. Albumine ≥ 3,5 g/dL
   9. Creatinine binnen ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) >50 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault
   10. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5X ULN, behalve voor degenen die gedurende ten minste twee weken stabiele antistolling gebruiken
5. Meetbare ziekte volgens Immune Modified (IM)-RECIST en tumor toegankelijk voor nieuwe biopsie
6. Negatieve zwangerschapstest: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot minimaal 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Effectieve vormen van anticonceptie zijn onthouding, hormonale anticonceptiva (injecteerbaar of implanteerbaar) in combinatie met een barrièremethode. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn geweest of chirurgisch steriel zijn geweest.
7. Geboortebeperkingsovereenkomst: Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden (condooms plus een aanvullende anticonceptiemethode zoals een injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel) tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel.
8. Geïnformeerde toestemming: Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten.
9. Vermogen om te voldoen: Deelnemers moeten in staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, volgens het oordeel van de onderzoeker.
10. DVT-testen Deelnemers moeten binnen de screeningperiode een doppler voor de onderste ledematen hebben ondergaan om diepe veneuze trombose (DVT) uit te sluiten, en therapeutische anticoagulantia ondergaan als bewijs van DVT wordt vastgesteld.
11. Antistollingsbehandeling Proefpersonen die stabiel zijn op een volledige dosis antistollingsmedicatie gedurende ten minste 2 weken komen in aanmerking. Proefpersonen met een verhoogde stollingsbelasting bij een volledige dosis antistolling, zoals centrale longembolie of perifere longembolie, en DVT in de extremiteiten, komen echter alleen in aanmerking voor goedkeuring van de hoofdonderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapie voor PDAC: deelnemers hebben mogelijk geen systemische chemotherapie, onderzoekstherapie of behandeling met T-cel co-stimulerende of immuuncontrolepuntblokkadetherapieën gehad (inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
2. Voorafgaande bestralingstherapie voor PDAC Deelnemers hebben mogelijk geen bestralingstherapie gehad binnen twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers mogen geen eerdere radiotherapie hebben gehad voor de primaire pancreaslaesie of een metastatische plaats, behalve voor pijnstilling. Deelnemers die bestraling krijgen tot 25% of meer van het beenmerg worden uitgesloten.
3. Eerdere operatie voor PDAC Deelnemers hebben mogelijk geen chirurgische resectie van PDAC gehad voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
4. Patiënten die momenteel andere onderzoeksagentia krijgen
5. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1 of beter, met uitzondering van alopecia van elke graad en graad ≤ 2 perifere neuropathie
6. Gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische middelen (hormoontherapie aanvaardbaar)
7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Proefpersonen die in de vier voorafgaande weken drainage nodig hadden of pleurale, pericardiale of peritoneale katheters nodig hadden voor drainage komen niet in aanmerking.
8. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een stabiel regime volgen.
9. Geschiedenis van leptomeningeale of hersenen / centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen
10. Ongecontroleerde hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl, of gecorrigeerd serumcalcium > bovengrens van normaal) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is.
11. Recente grote operatie of significant traumatisch letsel Het is mogelijk dat deelnemers geen grote operatie hebben ondergaan of significant traumatisch letsel hebben opgelopen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of herstellende zijn van proceduregerelateerde bijwerkingen van > Graad 1.

12. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie Omvat, maar is niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die de afgelopen drie maanden een stabiel schildkliervervangend hormoon hebben gebruikt, komen in aanmerking voor de studie.
    2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die de afgelopen maand een stabiel insulineregime hebben gevolgd, komen in aanmerking voor de studie.

    3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

       • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
       • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie;
       • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
13. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst (geschiedenis van stralingspneumonitis of fibrose in het stralingsveld is toegestaan).
14. HIV-positief bij screening of enig moment voorafgaand aan de screening Patiënten zonder voorafgaand positief HIV-testresultaat zullen een HIV-test ondergaan bij de screening, tenzij dit niet is toegestaan ​​volgens de lokale regelgeving.
15. Hepatitis B-virus (HBV)-infectie (chronisch of acuut) Gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek.

16. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV): Gedefinieerd als positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening.

    De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

17. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder alcoholische hepatitis, cirrose, leververvetting en erfelijke leverziekte.
18. Actieve tuberculose
19. Infectie: Patiënten mogen in de twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen ernstige infectie hebben gehad waarvoor een antibioticabehandeling nodig was. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Patiënten die op het moment van diagnose werden opgenomen wegens galweginfectie als gevolg van galwegobstructie, moeten echter een functionerende galstent hebben (zoals blijkt uit een afname van totaal bilirubine en ≤ 2x ULN) en een verdwenen infectie (gedefinieerd door normalisatie van verhoogd aantal witte bloedcellen). afwezigheid van tekenen van infectie) en voltooiing van een antibioticakuur (ten minste zeven dagen) voorafgaand aan de start van de therapie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
20. Significante cardiovasculaire ziekte: De patiënt heeft mogelijk geen significante cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, convulsies, ongecontroleerde hypertensie of onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
21. Linkerventrikelejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal of onder 50%, afhankelijk van welke lager is.
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen)
23. Graad ≥ 3 bloeding of bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
24. Eerdere transplantatie van autologe stamcellen, allogene stamcellen of vaste organen
25. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten De patiënt mag binnen twee jaar voorafgaand aan de screening geen andere maligniteit in de voorgeschiedenis hebben dan PDAC, met uitzondering van degenen met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. als adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
26. Recente vaccinatie: Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of voorzien de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met cemiplimab of binnen vijf maanden na de laatste dosis cemiplimab.
27. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
28. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel

29. Recente immunosuppressieve behandeling: Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, calcineurineremmers en middelen tegen tumornecrosefactor-alfa) binnen twee weken voorafgaand aan de start studiebehandeling, of anticiperen op de behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie in de loop van de studie, met de volgende uitzonderingen:

    A. Patiënten die een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressiva hebben gekregen, komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker in aanmerking voor de studie.

30. Zwangerschap: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen voor de foetus. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat de behandeling wordt gestart, omdat er een onbekend, maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling.
31. Andere gecontra-indiceerde aandoeningen Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratorium die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een geneesmiddel in onderzoek, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven naar de mening van de behandelend onderzoeker.
32. Ongecontroleerde psoriasis, porfyrie, proximale myopathie of neuropathie
33. Ernstige depressie Proefpersonen die in de afgelopen twee jaar in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens depressie, of die eerder zelfmoordpogingen hebben gedaan, worden uitgesloten.
34. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 transfusies van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) gekregen.
35. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie als ze equivalent aan ≤ 10 mg prednison per dag krijgen (10 mg prednison is equivalent cortison - 50 mg; hydrocortison - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednisolon - 10 mg; methylprednisolon - 8 mg; betamethason - 1,5 mg; of dexamethason - 1,5 mg). Patiënten die > 10 mg prednison of equivalent per dag gedurende meer dan vijf dagen binnen 28 dagen na aanvang van de studiegerelateerde therapie krijgen, komen niet in aanmerking. Steroïden die voorafgaand aan gemcitabine en nab-paclitaxel worden toegediend, moeten worden toegediend volgens de standaard institutionele richtlijnen.