Chemo4METPANC Kombinovaný chemokinový inhibitor, imunoterapie a chemoterapie u adenokarcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo patologické potvrzení metastatického adenokarcinomu pankreatu

   1. Cytologický nebo histologický průkaz adenokarcinomu pankreatu musí být ověřen patologem ošetřujícího pracoviště, a to buď z úvodní diagnostické biopsie, nebo z požadované biopsie před léčbou, před zahájením jakékoli terapie související se studií.
   2. Před zahájením terapie je vyžadováno patologické potvrzení metastatického (stadium IV) onemocnění (neresekovatelného) na výzkumné biopsii před léčbou.
   3. Pacienti s endokrinním nebo acinárním karcinomem pankreatu nejsou způsobilí pro studii.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
3. Věk ≥18 let

4. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů (výsledky testů do 14 dnů před zahájením studijní léčby):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
   2. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2,5 x 109 /l (2500/ul)
   3. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l (500/ul)
   4. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (100 000/ul) bez transfuze
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dl
   6. Aspartátaminotransferáza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou před zahájením léčby zvýšeny sekundárně v důsledku biliární obstrukce z hmoty slinivky břišní a nejsou vhodné pro dekompresi
   7. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5X ULN, pokud u pacientů se známou Gilbertovou nemocí (≤ 3X ULN), nebo pokud není před podáním hodnocené terapie zvýšen sekundárně po obstrukci žlučových cest z hmoty pankreatu a není možné ji dekompresi
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dl
   9. Kreatinin v rámci ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
   10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5X ULN, s výjimkou pacientů se stabilní antikoagulací po dobu alespoň dvou týdnů
5. Měřitelné onemocnění podle Immune Modified (IM)-RECIST a nádor dostupný pro čerstvou biopsii
6. Negativní těhotenský test: Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu do minimálně 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. . Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce (injekce nebo implantace) ve spojení s bariérovou metodou. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze ≥ 1 rok nebo musí být chirurgicky sterilní.
7. Dohoda o antikoncepci: Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce s partnerkami ve fertilním věku (kondomy plus další antikoncepční metoda, jako je injekční nebo implantovatelná hormonální antikoncepce) během studie a po dobu až 3 měsíců po poslední antikoncepci. dávka studovaného léku.
8. Informovaný souhlas: Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie.
9. Schopnost vyhovět: Účastníci musí být schopni dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
10. Testování hluboké žilní trombózy Účastníci musí podstoupit dopplerografii dolních končetin, aby se vyloučila hluboká žilní trombóza (DVT) během období screeningu, a v případě, že je identifikována přítomnost hluboké žilní trombózy, musí podstoupit terapeutickou antikoagulaci.
11. Antikoagulační léčba Subjekty, které jsou stabilní na plné dávce antikoagulační medikace po dobu alespoň 2 týdnů, jsou považovány za způsobilé. Avšak jedinci, kteří mají zvýšenou srážlivou zátěž při plné dávce antikoagulace, jako je centrální plicní embolie nebo periferní plicní embolie a DVT v končetinách, budou považováni za způsobilé pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová terapie pro PDAC: Účastníci nemuseli mít systémovou chemoterapii, testovanou terapii nebo léčbu kostimulačními T-buňkami nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu (včetně anti-CTLA-4, anti PD-1 a anti PD-L1 terapeutické protilátky) před zahájením studijní léčby.
2. Předchozí radiační terapie pro účastníky PDAC nemusela mít radiační terapii do dvou týdnů před zahájením studijní léčby. Účastníci nemuseli mít předchozí radioterapii primární pankreatické léze nebo metastatického místa s výjimkou tlumení bolesti. Účastníci, kteří dostanou záření na 25 % nebo více kostní dřeně, budou vyloučeni.
3. Předchozí chirurgický zákrok pro účastníky PDAC nemuseli mít chirurgickou resekci PDAC před zahájením léčby studiem
4. Pacienti v současné době dostávají jakékoli jiné zkoumané látky
5. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily na stupeň ≤ 1 nebo lepší, s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a periferní neuropatie stupně ≤ 2
6. Současná léčba jinými antineoplastickými látkami (hormonální léčba je přijatelná)
7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Subjekty, které vyžadovaly drenáž během čtyř týdnů před nebo vyžadují pleurální, perikardiální nebo peritoneální katétry pro drenáž, nejsou způsobilé.
8. Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí být na stabilním režimu alespoň dva týdny před vstupem do studie.
9. Historie leptomeningeálních metastáz nebo metastáz v mozku/centrálním nervovém systému (CNS).
10. Nekontrolovaná hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > horní hranice normy) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty.
11. Nedávný velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické zranění Účastníci nemuseli podstoupit větší chirurgický zákrok nebo utrpěli závažné traumatické zranění během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo se zotavovat z nežádoucích příhod souvisejících s výkonem > 1. stupně.

12. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience v anamnéze Zahrnuje mimo jiné myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerovu granulomatózu, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

    1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou v posledních třech měsících na stabilním hormonu nahrazujícím štítnou žlázu.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou poslední měsíc na stabilním inzulínovém režimu.

    3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

       • Vyrážka musí pokrývat <10 % plochy povrchu těla;
       • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností;
       • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
13. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiální plicní choroby, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (anamnéza radiační pneumonitidy nebo fibrózy v radiačním poli je povoleno).
14. Pozitivní na HIV při screeningu nebo kdykoli před screeningem Pacienti bez předchozího pozitivního výsledku HIV testu podstoupí HIV test při screeningu, pokud to místní předpisy nepovolují.
15. Infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní) Definována jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B při screeningu.

16. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV): Definována jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu.

    Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.

17. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně alkoholické hepatitidy, cirhózy, ztučnění jater a dědičného onemocnění jater.
18. Aktivní tuberkulóza
19. Infekce: Pacienti nemuseli mít závažnou infekci vyžadující antibiotickou léčbu během dvou týdnů před zahájením studijní léčby. To zahrnuje, ale není omezeno na, hospitalizaci pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžký zápal plic. Nicméně pacienti, kteří byli přijati pro infekci žlučových cest v důsledku obstrukce žlučovodů v době diagnózy, musí mít funkční žlučový stent (jak dokazuje pokles celkového bilirubinu a ≤ 2X ULN) a vyřešenou infekci (definovanou normalizací zvýšeného počtu bílých krvinek nepřítomnost známek infekce) a dokončení antibiotické kúry (alespoň sedmidenní) před zahájením léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
20. Významné kardiovaskulární onemocnění: Pacient nemusí mít významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 12 měsíců před zahájením studijní léčby, záchvatová porucha, nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní anginy pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
21. Ejekční frakce levé komory pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší.
22. Základní QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
23. Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby
24. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk, alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
25. Anamnéza jiné malignity Pacient nemusí mít v anamnéze jiné malignity než PDAC během dvou let před screeningem, s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté celkové přežití > 90 %), např. jako adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
26. Nedávná vakcinace: Pacienti nemuseli být léčeni živou, oslabenou vakcínou během čtyř týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládali potřebu takové vakcíny během léčby cemiplimabem nebo během pěti měsíců po poslední dávce cemiplimabu.
27. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
28. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva

29. Nedávná imunosupresivní léčba: Pacienti nemuseli být léčeni systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu, inhibitorů kalcineurinu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa) během dvou týdnů před zahájením léčby studijní léčby nebo předvídat potřebu systémové imunosupresivní medikace v průběhu studie, s následujícími výjimkami:

    A. Pacienti, kteří dostali jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace, jsou způsobilí pro studii po schválení hlavním zkoušejícím.

30. Těhotenství: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků na plod. Kojení by mělo být přerušeno před zahájením léčby, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby.
31. Jiné kontraindikované stavy Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může podle mínění pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby. ošetřujícího vyšetřovatele.
32. Nekontrolovaná psoriáza, porfyrie, proximální myopatie nebo neuropatie
33. Těžká deprese Vyloučeni budou jedinci hospitalizovaní pro depresi během posledních dvou let nebo ti, kteří se v minulosti pokusili o sebevraždu.
34. Dostal transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) během 4 týdnů před 1. dnem studie.
35. Pacienti, kteří užívali mineralokortikoidy (např. buď kortizon - 50 mg; hydrokortison - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednisolon - 10 mg; methylprednisolon - 8 mg; betamethason - 1,5 mg; nebo dexamethason - 1,5 mg). Pacienti, kteří dostávají > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně po dobu delší než pět dnů během 28 dnů od zahájení terapie související se studií, nejsou způsobilí. Steroidy podávané před gemcitabinem a nab-paclitaxelem by měly být podávány podle standardních institucionálních pokynů.