Chemo4METPANC Комбинированный ингибитор хемокинов, иммунотерапия и химиотерапия при аденокарциноме поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Гистологическое или патологическое подтверждение метастатической аденокарциномы поджелудочной железы

   1. Цитологическое или гистологическое доказательство аденокарциномы поджелудочной железы должно быть подтверждено патологоанатомом лечащего учреждения либо на основании исходной диагностической биопсии, либо на основании требуемой биопсии перед началом лечения до начала любой терапии, связанной с исследованием.
   2. До начала терапии требуется патологическое подтверждение метастатического (стадия IV) заболевания (нерезектабельного) с помощью биопсии перед началом лечения.
   3. Пациенты с эндокринной или ацинарной карциномой поджелудочной железы не имеют права на участие в исследовании.
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
3. Возраст ≥18 лет

4. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней (результаты анализов в течение 14 дней до начала исследуемого лечения):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
   2. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2,5 x 109/л (2500/мкл)
   3. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л (500/мкл)
   4. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (100 000/мкл) без переливания
   5. Hgb ≥ 9,0 г/дл
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только они не повышены вторично из-за обструкции желчевыводящих путей опухолью поджелудочной железы и не поддаются декомпрессии до начала терапии
   7. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5X ULN, за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера (≤ 3X ULN), или если он не повышен вследствие обструкции желчевыводящих путей опухолью поджелудочной железы и поддается декомпрессии перед назначением исследуемой терапии
   8. Альбумин ≥ 3,5 г/дл
   9. Креатинин в пределах ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
   10. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5X ВГН, за исключением пациентов, получающих стабильную антикоагулянтную терапию в течение как минимум двух недель
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с иммуномодифицированным (IM)-RECIST и опухоль, доступная для свежей биопсии
6. Отрицательный тест на беременность: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции с момента отрицательного теста на беременность и до истечения как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. . К эффективным формам контрацепции относятся воздержание, прием гормональных контрацептивов (инъекционных или имплантируемых) в сочетании с барьерным методом. Женщины, не способные к деторождению, должны были находиться в постменопаузе ≥ 1 года или быть хирургически бесплодными.
7. Соглашение о контроле рождаемости: фертильные мужчины должны согласиться использовать эффективный метод контроля рождаемости с женщинами-партнерами детородного возраста (презервативы плюс дополнительный метод контрацепции, такой как инъекционный или имплантируемый гормональный контрацептив) во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего исследования. дозы исследуемого препарата.
8. Информированное согласие: участники должны быть готовы и способны предоставить письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.
9. Способность соблюдать: участники должны быть в состоянии соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
10. Тестирование ТГВ Участники должны пройти допплерографию нижних конечностей, чтобы исключить тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение периода скрининга, и пройти терапевтическую антикоагулянтную терапию, если выявлены признаки ТГВ.
11. Антикоагулянтная терапия Субъекты, стабильные при приеме полных доз антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель, считаются подходящими. Тем не менее, субъекты с повышенным образованием тромбов при приеме полных доз антикоагулянтов, например, с центральной легочной эмболией или периферической легочной эмболией и ТГВ в конечностях, будут считаться подходящими только с одобрения главного исследователя.

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная терапия для PDAC: участники, возможно, не проходили системную химиотерапию, экспериментальную терапию или лечение костимулирующими Т-клетками или блокаторами иммунных контрольных точек (включая анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1). терапевтические антитела) до начала исследуемого лечения.
2. Предыдущая лучевая терапия для PDAC. Участники могли не проходить лучевую терапию в течение двух недель до начала исследуемого лечения. Участники, возможно, не проходили предыдущую лучевую терапию первичного поражения поджелудочной железы или места метастазирования, за исключением паллиативного обезболивания. Участники, получившие облучение 25% или более костного мозга, будут исключены.
3. Предшествующая хирургическая операция по поводу PDAC Участники могли не подвергаться хирургической резекции PDAC до начала лечения в рамках исследования.
4. Пациенты, получающие в настоящее время какие-либо другие исследуемые препараты
5. Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1 или лучше, за исключением алопеции любой степени и периферической невропатии ≤ 2 степени
6. Сопутствующее лечение другими противоопухолевыми препаратами (приемлема гормональная терапия)
7. Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит. Субъекты, которым требовалось дренирование в течение четырех недель до этого или которым требуются плевральные, перикардиальные или перитонеальные катетеры для дренирования, не допускаются.
8. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме в течение как минимум двух недель до включения в исследование.
9. История лептоменингеальных метастазов или метастазов в головной мозг / центральную нервную систему (ЦНС)
10. Неконтролируемая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > верхней границы нормы) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
11. Недавняя серьезная операция или серьезная травма. Участники могли не подвергаться серьезной операции или иметь серьезную травму в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или восстанавливаться после связанных с процедурой нежелательных явлений > 1 степени.

12. Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит в анамнезе Включает, но не ограничивается, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильный заместительный гормон щитовидной железы в течение последних трех месяцев, имеют право на участие в исследовании.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1-го типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии в течение последнего месяца, имеют право на участие в исследовании.

    3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

       • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела;
       • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности;
       • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
13. История идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки (в анамнезе лучевой пневмонит или фиброз в поле облучения). разрешено).
14. Положительный результат на ВИЧ при скрининге или в любое время до скрининга. Пациенты без предварительного положительного результата теста на ВИЧ должны пройти тест на ВИЧ при скрининге, если только это не разрешено местным законодательством.
15. Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV) (хроническая или острая). Определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В при скрининге, имеют право на участие в исследовании.

16. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС): определяется как положительный тест на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге.

    Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

17. Известные клинически значимые заболевания печени, в том числе алкогольный гепатит, цирроз, жировая болезнь печени и наследственные заболевания печени.
18. Активный туберкулез
19. Инфекция: у пациентов может не быть тяжелой инфекции, требующей лечения антибиотиками, в течение двух недель до начала исследуемого лечения. Это включает, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Однако пациенты, госпитализированные с инфекцией желчевыводящих путей из-за обструкции желчных протоков на момент постановки диагноза, должны иметь функционирующий билиарный стент (о чем свидетельствует снижение общего билирубина и ≤ 2X ВГН) и разрешенную инфекцию (определяемую нормализацией повышенного количества лейкоцитов). , отсутствие признаков инфекции) и завершение курса антибиотиков (не менее семи дней) до начала терапии. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
20. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание: у пациента может отсутствовать серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения, судорожное расстройство, неконтролируемая артериальная гипертензия или нестабильное состояние. аритмия или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
21. Фракция выброса левого желудочка ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.
22. Базовый QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
23. Кровотечение ≥ 3 степени или эпизод кровотечения в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
24. Предшествующая трансплантация аутологичных стволовых клеток, аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов
25. Другие злокачественные новообразования в анамнезе Пациент может не иметь в анамнезе злокачественных новообразований, кроме PDAC, в течение двух лет до скрининга, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость > 90%). как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
26. Недавняя вакцинация: пациенты могли не получать живую аттенуированную вакцину в течение четырех недель до начала исследуемого лечения или предвидеть необходимость такой вакцины во время лечения цемиплимабом или в течение пяти месяцев после введения последней дозы цемиплимаба.
27. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
28. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

29. Недавнее иммуносупрессивное лечение: пациенты могли не получать системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, ингибиторы кальциневрина и агенты против фактора некроза опухоли альфа) в течение двух недель до начала лечения. исследуемого лечения или предвидеть потребность в системных иммунодепрессантах в ходе исследования, за следующими исключениями:

    а. Пациенты, получившие однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании после одобрения Главным исследователем.

30. Беременность: Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий для плода. Грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению.
31. Другие противопоказания Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения, по мнению лечащий следователь.
32. Неконтролируемый псориаз, порфирия, проксимальная миопатия или невропатия
33. Тяжелая депрессия Исключаются субъекты, госпитализированные по поводу депрессии в течение последних двух лет или имевшие предшествующие суицидальные попытки.
34. Получил переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) в течение 4 недель до начала исследования.
35. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании, если они получают эквивалент ≤ 10 мг преднизолона в день (10 мг преднизона эквивалентно к кортизону - 50 мг, гидрокортизону - 40 мг, триамцинолону - 8 мг, преднизолону - 10 мг, метилпреднизолону - 8 мг, бетаметазону - 1,5 мг или дексаметазону - 1,5 мг). Пациенты, получающие > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день в течение более пяти дней в течение 28 дней после начала терапии, связанной с исследованием, не имеют права на участие. Стероиды, вводимые до гемцитабина и наб-паклитаксела, следует вводить в соответствии со стандартными институциональными рекомендациями.