Chemo4METPANC Combinazione di inibitore delle chemochine, immunoterapia e chemioterapia nell'adenocarcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o patologica di adenocarcinoma pancreatico metastatico

   1. La prova citologica o istologica dell'adenocarcinoma del pancreas deve essere verificata dal patologo dell'istituto curante, dalla biopsia diagnostica iniziale o dalla biopsia pre-trattamento richiesta, prima dell'inizio di qualsiasi terapia correlata allo studio.
   2. Prima dell'inizio della terapia è richiesta la conferma patologica della malattia metastatica (stadio IV) (non resecabile) sulla biopsia pretrattamento della ricerca.
   3. I pazienti con carcinoma pancreatico endocrino o acinoso non sono eleggibili per lo studio.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
3. Età ≥18 anni

4. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali (risultati dei test entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
   2. Conta leucocitaria (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (100.000/uL) senza trasfusione
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non siano elevati in seguito a ostruzione biliare dalla massa pancreatica e suscettibili di decompressione prima dell'inizio della terapia
   7. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte l'ULN, a meno che non si tratti di pazienti con malattia di Gilbert nota (≤ 3 volte l'ULN), o a meno che non sia elevata secondariamente all'ostruzione biliare della massa pancreatica e suscettibile di decompressione prima della somministrazione della terapia sperimentale
   8. Albumina ≥ 3,5 g/dL
   9. Creatinina entro ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) >50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte ULN, ad eccezione di quelli in terapia anticoagulante stabile per almeno due settimane
5. Malattia misurabile secondo Immune Modified (IM)-RECIST e tumore accessibile per biopsia fresca
6. Test di gravidanza negativo: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Le forme efficaci di contraccezione includono l'astinenza, il contraccettivo ormonale (iniettabile o impiantabile) in combinazione con un metodo di barriera. Le donne in età non fertile devono essere in postmenopausa da ≥ 1 anno o chirurgicamente sterili.
7. Accordo sul controllo delle nascite: gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite con partner femminili in età fertile (preservativi più un metodo contraccettivo aggiuntivo come un contraccettivo ormonale iniettabile o impiantabile) durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Consenso informato: i partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
9. Capacità di rispettare: i partecipanti devono essere in grado di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
10. Test TVP I partecipanti devono essere stati sottoposti a doppler degli arti inferiori per escludere la trombosi venosa profonda (TVP) entro il periodo di screening e sottoporsi a terapia anticoagulante se viene identificata la prova di TVP.
11. Trattamento anticoagulante I soggetti che sono stabili con farmaci anticoagulanti a dose piena per almeno 2 settimane sono considerati idonei. Tuttavia, i soggetti che hanno un aumento del carico di coaguli durante l'anticoagulazione a dose piena, come l'embolia polmonare centrale o l'embolia polmonare periferica e la TVP all'interno delle estremità saranno considerati idonei solo con l'approvazione del ricercatore principale.

Criteri di esclusione:

1. Terapia sistemica precedente per PDAC: i partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia sistemica, terapia sperimentale o trattamento con terapie di co-stimolazione delle cellule T o di blocco del punto di controllo immunitario (incluse terapie anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1 anticorpi terapeutici) prima dell'inizio del trattamento in studio.
2. Precedente radioterapia per PDAC I partecipanti potrebbero non aver ricevuto radioterapia entro due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I partecipanti potrebbero non aver avuto una precedente radioterapia alla lesione primaria del pancreas o a un sito metastatico ad eccezione della palliazione per il dolore. Saranno esclusi i partecipanti che ricevono radiazioni al 25% o più del midollo osseo.
3. Precedente intervento chirurgico per PDAC I partecipanti potrebbero non aver subito la resezione chirurgica del PDAC prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Pazienti che attualmente ricevono altri agenti sperimentali
5. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti a Grado ≤ 1 o migliore, ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado e della neuropatia periferica di Grado ≤ 2
6. Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (terapia ormonale accettabile)
7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. I soggetti che hanno richiesto il drenaggio nelle quattro settimane precedenti o richiedono cateteri pleurici, pericardici o peritoneali per il drenaggio non sono idonei.
8. Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono seguire un regime stabile per almeno due settimane prima dell'ingresso nello studio.
9. Storia di metastasi leptomeningee o cerebrali/del sistema nervoso centrale (SNC).
10. Ipercalcemia incontrollata (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > limite superiore della norma) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati.
11. Recente intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa I partecipanti potrebbero non essersi sottoposti a intervento chirurgico importante o aver subito lesioni traumatiche significative nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o essere in fase di recupero da eventi avversi correlati alla procedura di > Grado 1.

12. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa Include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo correlato a autoimmuni che sono in terapia ormonale sostitutiva della tiroide stabile negli ultimi tre mesi sono eleggibili per lo studio.
    2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che hanno seguito un regime insulinico stabile nell'ultimo mese sono eleggibili per lo studio.

    3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

       • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea;
       • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;
       • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzante (per es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (storia di polmonite da radiazioni o fibrosi nel campo di radiazioni è permesso).
14. Positivo per l'HIV allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening I pazienti senza precedente risultato positivo del test HIV saranno sottoposti a un test HIV allo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali.
15. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta) Definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale centrale dell'epatite B totale positivo allo screening, sono eleggibili per lo studio.

16. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV): definita come test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening.

    Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

17. Malattia epatica clinicamente significativa nota, tra cui epatite alcolica, cirrosi, steatosi epatica e malattia epatica ereditaria.
18. Tubercolosi attiva
19. Infezione: i pazienti potrebbero non aver avuto un'infezione grave che richieda un trattamento antibiotico nelle due settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. Ciò include, ma non è limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. Tuttavia, i pazienti che sono stati ricoverati per infezione delle vie biliari a causa di ostruzione del dotto biliare al momento della diagnosi devono avere uno stent biliare funzionante (come evidenziato dalla diminuzione della bilirubina totale e ≤ 2X ULN) e infezione risolta (definita dalla normalizzazione della conta elevata dei globuli bianchi) , assenza di segni di infezione) e completamento di un ciclo antibiotico (almeno un ciclo di sette giorni) prima dell'inizio della terapia. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
20. Malattia cardiovascolare significativa: il paziente potrebbe non avere una malattia cardiovascolare significativa (come una malattia cardiaca di Classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare) nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, disturbo convulsivo, ipertensione incontrollata o instabilità aritmia o angina instabile entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
21. Frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o al di sotto del 50%, qualunque sia il più basso.
22. QTcF al basale ≥ 450 ms (maschi) o ≥ 470 ms (femmine)
23. Emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
24. Precedente trapianto di cellule staminali autologhe, cellule staminali allogeniche o organi solidi
25. Storia di altri tumori maligni Il paziente può non avere una storia di tumori maligni diversi dal PDAC nei due anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (per es., sopravvivenza globale a 5 anni > 90%), come come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
26. Vaccinazione recente: i pazienti potrebbero non essere stati trattati con un vaccino vivo attenuato nelle quattro settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o prevedere la necessità di tale vaccino durante il trattamento con cemiplimab o entro cinque mesi dall'ultima dose di cemiplimab.
27. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
28. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio

29. Trattamento immunosoppressivo recente: i pazienti potrebbero non essere stati trattati con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, inibitori della calcineurina e agenti alfa del fattore di necrosi antitumorale) nelle due settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o anticipare la necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso dello studio, con le seguenti eccezioni:

    UN. I pazienti che hanno ricevuto una dose di impulso una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici sono idonei per lo studio dopo l'approvazione del Principal Investigator.

30. Gravidanza: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi per il feto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento perché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento.
31. Altre condizioni controindicate Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento secondo l'opinione di l'investigatore curante.
32. Psoriasi incontrollata, porfiria, miopatia prossimale o neuropatia
33. Depressione grave Saranno esclusi i soggetti ricoverati in ospedale per depressione negli ultimi due anni o che hanno avuto precedenti tentativi di suicidio.
34. - Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio.
35. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (es. a cortisone - 50 mg; idrocortisone - 40 mg; triamcinolone - 8 mg; prednisolone - 10 mg; metilprednisolone - 8 mg; betametasone - 1,5 mg; o desametasone - 1,5 mg). I pazienti che ricevono > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno per più di cinque giorni entro 28 giorni dall'inizio della terapia correlata allo studio non sono ammissibili. Gli steroidi somministrati prima della gemcitabina e del nab-paclitaxel devono essere somministrati secondo le linee guida istituzionali standard.