Chemo4METPANC kombinált kemokin-gátló, immunterápia és kemoterápia hasnyálmirigy-adenokarcinómában

Bevételi kritériumok:

1. A metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma szövettani vagy patológiai megerősítése

   1. A hasnyálmirigy-adenokarcinóma citológiai vagy szövettani bizonyítékát a kezelő intézmény patológusának ellenőriznie kell, akár a kezdeti diagnosztikai biopsziából, akár a szükséges kezelés előtti biopsziából, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos terápia megkezdődik.
   2. A terápia megkezdése előtt a metasztatikus (IV. stádiumú) betegség (nem reszekálható) patológiás megerősítése szükséges a kutatási előkezelési biopsziával.
   3. Az endokrin vagy acináris hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
3. Életkor ≥18 év

4. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció (vizsgálati eredmények a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül):

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
   2. Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Limfocitaszám ≥ 0,5 x 109/l (500/uL)
   4. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l (100 000/uL) transzfúzió nélkül
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dl
   6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-transzamináz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese, kivéve, ha másodlagosan emelkedett a hasnyálmirigy tömegéből eredő epeelzáródás miatt, és a kezelés megkezdése előtt dekompresszióra alkalmas
   7. A szérum összbilirubin értéke ≤ a normálérték felső határának 1,5-szöröse, kivéve, ha ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél (≤ ULN 3-szoros), vagy ha a hasnyálmirigy tömegéből származó epeelzáródás miatt másodlagosan emelkedett, és a vizsgálati terápia megkezdése előtt dekompresszióra alkalmas.
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dl
   9. Kreatinin az ULN-en belül vagy a számított kreatinin-clearance (CrCl) >50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján
   10. A nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve azokat, akik legalább két hétig stabil antikoaguláns kezelés alatt állnak
5. Az Immune Modified (IM)-RECIST szerint mérhető betegség és friss biopsziára hozzáférhető daganat
6. Negatív terhességi teszt: A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 3 hónapig. . A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az absztinencia, a hormonális fogamzásgátlás (injektálható vagy beültethető) a barrier módszerrel együtt. A nem fogamzóképes nőknek legalább 1 éve posztmenopauzában kell lenniük, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük.
7. Fogamzásgátlási megállapodás: A termékeny férfiaknak bele kell állapodniuk, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak fogamzóképes korú női partnerekkel (óvszer plusz egy további fogamzásgátló módszer, például injekciós vagy beültethető hormonális fogamzásgátló) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó utáni 3 hónapig. a vizsgált gyógyszer adagja.
8. Tájékozott beleegyezés: A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy írásos beleegyezésüket adják a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt, és teljesítsenek minden vizsgálati követelményt.
9. Megfelelő képesség: A résztvevőknek képesnek kell lenniük a vizsgálati protokoll betartására, a vizsgáló megítélése szerint.
10. DVT-teszt A résztvevőknek alsó végtagi doppler-vizsgálaton kell átesniük a mélyvénás trombózis (DVT) kizárása érdekében a szűrési időszakon belül, és terápiás véralvadásgátló kezelésen kell átesniük, ha a DVT bizonyítékát azonosítják.
11. Véralvadásgátló kezelés Azok az alanyok, akik legalább 2 hétig teljes dózisú véralvadásgátló gyógyszert szedtek, megfelelőnek minősülnek. Azok az alanyok azonban, akiknél megnövekedett a vérrögterhelés a teljes dózisú antikoaguláns kezelés során, mint például a központi tüdőembólia vagy a perifériás tüdőembólia, valamint a végtagokon belüli mélyvénás trombózis, csak a vizsgálóvezető jóváhagyásával tekinthetők alkalmasnak.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi szisztémás PDAC terápia: Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek szisztémás kemoterápiában, vizsgálati terápiában vagy T-sejt-kostimuláló vagy immunkontroll-blokádos kezelésben (beleértve az anti-CTLA-4, anti PD-1 és anti PD-L1 terápiás antitestek) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
2. Előzetes sugárterápia a PDAC számára Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek sugárterápiában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt két hétig. Előfordulhat, hogy a résztvevők korábban nem részesültek sugárkezelésben az elsődleges hasnyálmirigy-lézióban vagy egy metasztatikus helyen, kivéve a fájdalom enyhítését. Azok a résztvevők, akik a csontvelő legalább 25%-át sugározzák, kizárásra kerülnek.
3. Előzetes PDAC műtét A résztvevőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nem esett át a PDAC sebészi eltávolítása
4. Azok a betegek, akik jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak
5. A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események, amelyek nem rendeződtek ≤ 1-es vagy annál magasabb fokozatra, kivéve bármely fokozatú alopecia és ≤ 2-es fokozatú perifériás neuropátia
6. Egyidejű kezelés más daganatellenes szerekkel (hormonterápia elfogadható)
7. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites. Azok az alanyok, akiknek a megelőző négy héten belül drenálásra volt szükségük, vagy pleurális, szívburok- vagy peritoneális katéterre volt szükségük, nem jogosultak.
8. Kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalom A kábító hatású fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább két hétig stabil kezelési rendet kell kapniuk.
9. Leptomeningealis vagy agyi/központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok anamnézisében
10. Nem kontrollált hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > a normál érték felső határa) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát-kezelést igényel.
11. A közelmúltban történt jelentős műtét vagy jelentős traumás sérülés Előfordulhat, hogy a résztvevők nem estek át súlyos műtéten vagy nem szenvedtek jelentős traumás sérülést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, illetve nem gyógyulnak fel az eljárással összefüggő, 1. fokozatúnál nagyobb nemkívánatos eseményekből.

12. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány Ide tartozik többek között a myasthenia gravis, a myositis, az autoimmun hepatitis, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegség, az antifoszfolipid antitest-szindróma, a Wegener granulomatosis, a Sjögren-szindróma, a Guillain-Barré-szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, akik az elmúlt három hónapban stabil pajzsmirigypótló hormont szedtek, jogosultak a vizsgálatra.
    2. Azok a kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik az elmúlt hónapban stabil inzulinkezelésben részesültek, jogosultak a vizsgálatra.

    3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

       • A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át kell fednie;
       • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség;
       • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
13. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, intersticiális tüdőbetegség, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfiás szűrés során (radiációs pneumonitis vagy fibrosis anamnézisében a sugárzónában) megengedett).
14. HIV-pozitív a szűréskor vagy a szűrést megelőző bármely időpontban Azok a betegek, akiknek nincs előzetes HIV-teszt eredménye, HIV-teszten esnek át a szűréskor, kivéve, ha ezt a helyi szabályozás nem engedélyezi.
15. Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut) A szűréskor pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) tesztet mutat. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van, és a szűréskor negatív HBsAg-teszt és pozitív teljes hepatitis B magantitest-teszt volt.

16. Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés: Pozitív HCV antitest tesztként határozzák meg, amelyet pozitív HCV RNS teszt követ a szűréskor.

    A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.

17. Klinikailag jelentős májbetegség ismert, beleértve az alkoholos hepatitist, cirrhosisot, zsíros májbetegséget és örökletes májbetegséget.
18. Aktív tuberkulózis
19. Fertőzés: Előfordulhat, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti két héten belül a betegek nem szenvedtek el súlyos, antibiotikus kezelést igénylő fertőzést. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, a fertőzés, a bakteriémia vagy a súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést. Mindazonáltal azoknak a betegeknek, akiket epevezeték-elzáródás miatt epeúti fertőzés miatt vettek fel a diagnózis idején, működő epesztenttel kell rendelkezniük (amit a csökkenő összbilirubin és ≤ 2-szeres ULN-érték igazol) és a fertőzésnek meg kell oldódnia (amelyet az emelkedett fehérvérsejtszám normalizálása határoz meg) , fertőzésre utaló jelek hiánya) és egy antibiotikum kúra befejezése (legalább hétnapos kúra) a terápia megkezdése előtt. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
20. Szignifikáns szív- és érrendszeri betegség: előfordulhat, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül a betegnek nem volt jelentős szív- és érrendszeri betegsége (például a New York Heart Association II. vagy annál nagyobb osztályú szívbetegsége, szívinfarktusa vagy cerebrovaszkuláris balesete), görcsroham, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy instabil állapot. aritmia vagy instabil angina a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
21. A bal kamrai ejekciós frakció a normál intézményi alsó határa alatt vagy 50% alatt van, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb.
22. Kiindulási QTcF ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők)
23. ≥ 3. fokozatú vérzés vagy vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
24. Korábbi autológ őssejt, allogén őssejt vagy szilárd szervátültetés
25. Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben Előfordulhat, hogy a PDAC-n kívül más rosszindulatú daganat nem fordult elő a szűrést megelőző két éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható a metasztázis vagy a halál kockázata (pl. 5 éves teljes túlélés > 90%), mint pl. megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák.
26. Legutóbbi védőoltás: Előfordulhat, hogy a betegeket nem kezelték élő, legyengített vakcinával a vizsgálati kezelés megkezdése előtti négy héten belül, vagy a cemiplimab-kezelés során vagy a cemiplimab utolsó adagját követő 5 hónapon belül várhatóan ilyen vakcina szükséges.
27. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
28. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával szemben

29. Legutóbbi immunszuppresszív kezelés: Előfordulhat, hogy a betegeket nem kezelték szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot, kalcineurin-gátlókat és antitumor nekrózis faktor alfa szereket) a beindítást megelőző két héten belül. a vizsgálati kezelés során, vagy előre látja, hogy a vizsgálat során szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre lesz szükség, a következő kivételekkel:

    a. Azok a betegek, akik egyszeri impulzusdózisban részesültek szisztémás immunszuppresszáns gyógyszerből, a vizsgálatvezető jóváhagyása után jogosultak a vizsgálatra.

30. Terhesség: A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert fennáll a magzatot érintő nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata. A szoptatást a kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni, mert a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata a kezelés következtében.
31. Egyéb ellenjavallt állapotok Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteg véleménye szerint nagy kockázatot jelenthet a kezelési szövődmények szempontjából. a kezelő nyomozó.
32. Nem kontrollált pikkelysömör, porfiria, proximális myopathia vagy neuropátia
33. Súlyos depresszió Az elmúlt két évben depresszió miatt kórházba került, vagy korábban öngyilkossági kísérletben szenvedő alanyok kizárásra kerülnek.
34. Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkéket vagy a vörösvérsejteket) transzfúzióját kapott az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül.
35. Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére, akkor jogosultak a vizsgálatra, ha napi ≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű (10 mg prednizonnal egyenértékű) vagy kortizon - 50 mg; hidrokortizon - 40 mg; triamcinolon - 8 mg; prednizolon - 10 mg; metilprednizolon - 8 mg; betametazon - 1,5 mg; vagy dexametazon - 1,5 mg). Azok a betegek, akik a vizsgálattal kapcsolatos terápia megkezdését követő 28 napon belül több mint 5 napon keresztül napi 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű prednizont kapnak, nem jogosultak. A gemcitabin és a nab-paclitaxel előtt alkalmazott szteroidokat a szokásos intézményi irányelvek szerint kell beadni.