Chemo4METPANC Combinação de Inibidor de Quimiocina, Imunoterapia e Quimioterapia no Adenocarcinoma Pancreático

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou patológica de adenocarcinoma de pâncreas metastático

   1. A prova citológica ou histológica de adenocarcinoma de pâncreas precisa ser verificada pelo patologista da instituição de tratamento, seja a partir da biópsia diagnóstica inicial ou da biópsia pré-tratamento necessária, antes do início de qualquer terapia relacionada ao estudo.
   2. A confirmação patológica da doença metastática (estágio IV) (irressecável) na pesquisa de biópsia pré-tratamento é necessária antes do início da terapia.
   3. Pacientes com carcinoma pancreático endócrino ou acinar não são elegíveis para o estudo.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
3. Idade ≥18 anos

4. Função hematológica e de órgão-alvo adequada (resultados dos testes 14 dias antes do início do tratamento do estudo):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
   2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/uL)
   3. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L (500/uL)
   4. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/uL) sem transfusão
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dL
   6. Aspartato aminotransferase (AST), alanina transaminase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5X limite superior do normal (LSN), a menos que elevada secundária à obstrução biliar da massa pancreática e passível de descompressão antes do início da terapia
   7. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5X LSN, a menos que em pacientes com doença de Gilbert conhecida (≤ 3X LSN), ou a menos que elevada secundária à obstrução biliar da massa pancreática e passível de descompressão antes da administração da terapia experimental
   8. Albumina ≥ 3,5 g/dL
   9. Creatinina dentro do LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) > 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
   10. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5X LSN, exceto para aqueles em anticoagulação estável por pelo menos duas semanas
5. Doença mensurável de acordo com Imune Modificado (IM)-RECIST e tumor acessível para biópsia recente
6. Teste de gravidez negativo: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até um mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo . Formas eficazes de contracepção incluem abstinência, contraceptivo hormonal (injetável ou implantável) em conjunto com um método de barreira. As mulheres em idade fértil devem estar na pós-menopausa há ≥ 1 ano ou cirurgicamente estéreis.
7. Acordo de controle de natalidade: Homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade com parceiras com potencial para engravidar (preservativos mais um método contraceptivo adicional, como um anticoncepcional hormonal injetável ou implantável) durante o estudo e por até 3 meses após o último dose do medicamento do estudo.
8. Consentimento informado: Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
9. Capacidade de cumprir: Os participantes devem ser capazes de cumprir o protocolo do estudo, de acordo com o julgamento do investigador.
10. Teste de TVP Os participantes devem ter passado por dopplers de membros inferiores para descartar trombose venosa profunda (TVP) dentro do período de triagem e passar por anticoagulação terapêutica se evidência de TVP for identificada.
11. Tratamento de anticoagulação Indivíduos estáveis ​​com medicação anticoagulante em dose total por pelo menos 2 semanas são considerados elegíveis. No entanto, os indivíduos que apresentam aumento da carga de coágulos na anticoagulação de dose total, como embolia pulmonar central ou embolia pulmonar periférica e TVP nas extremidades, serão considerados elegíveis somente com a aprovação do investigador principal.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica anterior para PDAC: Os participantes podem não ter recebido quimioterapia sistêmica, terapia experimental ou tratamento com terapias coestimulantes de células T ou bloqueio de ponto de controle imunológico (incluindo anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1 anticorpos terapêuticos) antes do início do tratamento do estudo.
2. Radioterapia prévia para PDAC Os participantes podem não ter feito radioterapia até duas semanas antes do início do tratamento do estudo. Os participantes podem não ter feito radioterapia prévia na lesão primária do pâncreas ou em um local metastático, exceto para paliação da dor. Serão excluídos os participantes que receberem radiação em 25% ou mais da medula óssea.
3. Cirurgia prévia para PDAC Os participantes podem não ter feito ressecção cirúrgica de PDAC antes do início do tratamento do estudo
4. Pacientes atualmente recebendo qualquer outro agente experimental
5. Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau ≤ 1 ou melhor, com exceção de alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica de grau ≤ 2
6. Tratamento concomitante com outros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceitável)
7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite. Indivíduos que necessitaram de drenagem nas quatro semanas anteriores ou que necessitam de cateteres pleurais, pericárdicos ou peritoneais para drenagem não são elegíveis.
8. Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor narcótica devem estar em um regime estável por pelo menos duas semanas antes da entrada no estudo.
9. História de metástases leptomeníngeas ou cerebrais/Sistema Nervoso Central (SNC)
10. Hipercalcemia não controlada (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > limite superior do normal) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso continuado da terapia com bisfosfonatos.
11. Cirurgia de grande porte recente ou lesão traumática significativa Os participantes podem não ter sido submetidos a cirurgia de grande porte ou sofrido lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, ou estar se recuperando de eventos adversos relacionados ao procedimento de > Grau 1.

12. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica Inclui, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

    1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso estável de hormônio de reposição da tireoide nos últimos três meses são elegíveis para o estudo.
    2. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime estável de insulina no último mês são elegíveis para o estudo.

    3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

       • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal;
       • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência;
       • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
13. História de fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, pneumonia em organização (p. é permitido).
14. Positivo para HIV na triagem ou a qualquer momento antes da triagem Os pacientes sem resultado positivo no teste de HIV serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelas regulamentações locais.
15. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda) Definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpos core da hepatite B total positivo na triagem, são elegíveis para o estudo.

16. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV): Definida como teste de anticorpo HCV positivo seguido por teste de RNA de HCV positivo na triagem.

    O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.

17. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite alcoólica, cirrose, doença hepática gordurosa e doença hepática hereditária.
18. tuberculose ativa
19. Infecção: Os pacientes podem não ter tido uma infecção grave que exigisse tratamento com antibióticos nas duas semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. No entanto, os pacientes que foram internados por infecção do trato biliar devido à obstrução do ducto biliar no momento do diagnóstico devem ter um stent biliar funcional (conforme evidenciado pelo declínio da bilirrubina total e ≤ 2X LSN) e infecção resolvida (definida pela normalização da contagem elevada de glóbulos brancos , ausência de sinais de infecção) e conclusão de um ciclo de antibióticos (pelo menos sete dias) antes do início da terapia. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
20. Doença cardiovascular significativa: O paciente pode não ter doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo, distúrbio convulsivo, hipertensão não controlada ou instabilidade arritmia ou angina instável dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
21. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%, o que for menor.
22. QTcF basal ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres)
23. Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
24. Transplante prévio de células-tronco autólogas, células-tronco alogênicas ou transplante de órgãos sólidos
25. História de outra malignidade O paciente pode não ter uma história de malignidade diferente de PDAC dentro de dois anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global de 5 anos > 90%), como como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
26. Vacinação recente: Os pacientes podem não ter sido tratados com uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipar a necessidade de tal vacina durante o tratamento com cemiplimabe ou dentro de cinco meses após a última dose de cemiplimabe.
27. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
28. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo

29. Tratamento imunossupressor recente: os pacientes podem não ter sido tratados com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inibidores de calcineurina e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa) dentro de duas semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipar a necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções:

    a. Os pacientes que receberam uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica são elegíveis para o estudo após a aprovação do Investigador Principal.

30. Gravidez: Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos para o feto. A amamentação deve ser descontinuada antes do início do tratamento porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento.
31. Outras condições contra-indicadas Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contra-indica o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento na opinião do o investigador responsável pelo tratamento.
32. Psoríase não controlada, porfiria, miopatia proximal ou neuropatia
33. Depressão grave Serão excluídos os indivíduos hospitalizados por depressão nos últimos dois anos ou que tenham tentado suicídio anteriormente.
34. Recebeu transfusões de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo.
35. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo se receberem equivalente a ≤ 10 mg de prednisona diariamente (10 mg de prednisona é equivalente a cortisona - 50mg; hidrocortisona - 40mg; triancinolona - 8mg; prednisolona - 10mg; metilprednisolona - 8mg; betametasona - 1,5mg; ou dexametasona - 1,5mg). Os pacientes que recebem > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia por mais de cinco dias dentro de 28 dias após o início da terapia relacionada ao estudo não são elegíveis. Esteróides administrados antes de gemcitabina e nab-paclitaxel devem ser administrados de acordo com as diretrizes institucionais padrão.