Chemo4METPANC Kombination Chemokin-Inhibitor, Immuntherapie und Chemotherapie bei Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder pathologische Bestätigung eines metastasierten Pankreas-Adenokarzinoms

   1. Der zytologische oder histologische Nachweis eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse muss vor Beginn einer studienbezogenen Therapie vom Pathologen der behandelnden Einrichtung verifiziert werden, entweder anhand der anfänglichen diagnostischen Biopsie oder anhand der erforderlichen Biopsie vor der Behandlung.
   2. Eine pathologische Bestätigung einer metastasierten (Stadium IV) Erkrankung (nicht resezierbar) durch eine Forschungsbiopsie vor der Behandlung ist vor Beginn der Therapie erforderlich.
   3. Patienten mit endokrinem oder azinösem Pankreaskarzinom sind für die Studie nicht geeignet.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
3. Alter ≥18 Jahre

4. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion (Testergebnisse innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
   2. Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2,5 x 109 /L (2500/µL)
   3. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (100.000/µl) ohne Transfusion
   5. Hgb ≥ 9,0 g/dl
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts (ULN), es sei denn, sie sind infolge einer biliären Obstruktion durch die Masse der Bauchspeicheldrüse erhöht und vor Therapiebeginn einer Dekompression zugänglich
   7. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit (≤ 3 x ULN), oder es sei denn, es ist infolge einer Gallenobstruktion durch die Masse der Bauchspeicheldrüse erhöht und vor der Verabreichung der Prüftherapie einer Dekompression zugänglich
   8. Albumin ≥ 3,5 g/dl
   9. Kreatinin innerhalb ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
   10. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit stabiler Antikoagulation für mindestens zwei Wochen
5. Messbare Erkrankung gemäß Immune Modified (IM)-RECIST und Tumor zugänglich für frische Biopsie
6. Negativer Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden . Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel (injizierbar oder implantierbar) in Verbindung mit einer Barrieremethode. Frauen im gebärfähigen Alter müssen seit ≥ 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril sein.
7. Empfängnisverhütungsvereinbarung: Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und für bis zu 3 Monate nach der letzten Studie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter (Kondome plus eine zusätzliche Verhütungsmethode wie ein injizierbares oder implantierbares hormonelles Verhütungsmittel) anzuwenden Dosis des Studienmedikaments.
8. Einverständniserklärung: Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
9. Fähigkeit zur Einhaltung: Die Teilnehmer müssen nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten.
10. TVT-Tests Die Teilnehmer müssen sich innerhalb des Untersuchungszeitraums einem Doppler der unteren Extremitäten unterzogen haben, um eine tiefe Venenthrombose (TVT) auszuschließen, und sich einer therapeutischen Antikoagulation unterziehen, wenn Anzeichen einer TVT festgestellt werden.
11. Antikoagulationsbehandlung Probanden, die mindestens 2 Wochen lang stabil auf Antikoagulationsmedikation in voller Dosis sind, gelten als förderfähig. Patienten mit einer erhöhten Gerinnsellast bei Volldosis-Antikoagulation, wie z. B. zentrale Lungenembolie oder periphere Lungenembolie und TVT in den Extremitäten, werden jedoch nur mit Genehmigung des Hauptprüfarztes als geeignet angesehen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie für PDAC: Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine systemische Chemotherapie, Prüftherapie oder Behandlung mit T-Zell-Co-stimulierenden oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (einschließlich Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 und Anti-PD-L1 therapeutische Antikörper) vor Beginn der Studienbehandlung.
2. Vorherige Strahlentherapie für PDAC Die Teilnehmer dürfen bis zu zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben. Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine vorherige Strahlentherapie der primären Pankreasläsion oder einer metastatischen Stelle, außer zur Linderung von Schmerzen. Teilnehmer, die eine Bestrahlung von 25 % oder mehr des Knochenmarks erhalten, werden ausgeschlossen.
3. Vorhergehende Operation bei PDAC Die Teilnehmer hatten vor Beginn der Studienbehandlung möglicherweise keine chirurgische Resektion von PDAC
4. Patienten, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten
5. Unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 oder besser abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie jeden Grades und peripherer Neuropathie Grad ≤ 2
6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Mitteln (Hormontherapie zulässig)
7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Patienten, die innerhalb der letzten vier Wochen eine Drainage benötigten oder Pleura-, Perikard- oder Peritonealkatheter zur Drainage benötigten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen sich vor Studienbeginn mindestens zwei Wochen lang auf einem stabilen Regime befinden.
9. Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen oder Metastasen im Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS).
10. Unkontrollierte Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > Obergrenze des Normalbereichs) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert.
11. Kürzliche größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen haben oder keine signifikante traumatische Verletzung erlitten haben oder sich von eingriffsbedingten unerwünschten Ereignissen von > Grad 1 erholt haben.

12. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche Umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose, die in den letzten drei Monaten ein stabiles Schilddrüsenersatzhormon erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die im letzten Monat eine stabile Insulinbehandlung erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

    3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

       • Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken;
       • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide;
       • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
13. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs (Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis oder Fibrose im Strahlenfeld). ist erlaubt).
14. HIV-positiv beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, es sei denn, dies ist nach örtlichen Vorschriften zulässig.
15. Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut) Definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest beim Screening, sind für die Studie geeignet.

16. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: Definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening.

    Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.

17. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich alkoholische Hepatitis, Zirrhose, Fettlebererkrankung und erbliche Lebererkrankung.
18. Aktive Tuberkulose
19. Infektion: Die Patienten dürfen in den zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine schwere Infektion gehabt haben, die eine antibiotische Behandlung erforderte. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündung. Allerdings müssen Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose wegen einer Gallenwegsinfektion aufgrund einer Gallengangsobstruktion eingeliefert wurden, einen funktionierenden Gallenstent (wie durch abnehmendes Gesamtbilirubin und ≤ 2X ULN nachgewiesen) und eine abgeklungene Infektion (definiert durch Normalisierung der erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen) haben , Fehlen von Infektionszeichen) und Abschluss einer Antibiotikakur (mindestens sieben Tage) vor Beginn der Therapie. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
20. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung: Der Patient darf innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
22. Ausgangs-QTcF ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
23. Hämorrhagie Grad ≥ 3 oder Blutungsereignis innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
24. Vorherige autologe Stammzell-, allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
25. Andere maligne Erkrankungen in der Vorgeschichte Der Patient darf innerhalb von zwei Jahren vor dem Screening keine andere maligne Erkrankung als PDAC in der Vorgeschichte haben, mit Ausnahme von Patienten mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberleben von > 90 %), wie z als adäquat behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
26. Kürzliche Impfung: Die Patienten wurden möglicherweise nicht innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff behandelt oder erwarten die Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Cemiplimab oder innerhalb von fünf Monaten nach der letzten Dosis von Cemiplimab.
27. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
28. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments

29. Kürzliche immunsuppressive Behandlung: Die Patienten wurden möglicherweise nicht innerhalb von zwei Wochen vor Beginn mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Calcineurin-Inhibitoren und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) behandelt der Studienbehandlung oder antizipieren die Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während des Studienverlaufs, mit den folgenden Ausnahmen:

    A. Patienten, die eine einmalige Impulsdosis eines systemischen Immunsuppressivums erhalten haben, sind nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt für die Studie geeignet.

30. Schwangerschaft: Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse für den Fötus besteht. Das Stillen sollte vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung besteht.
31. Andere kontraindizierte Zustände Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen der behandelnde Untersucher.
32. Unkontrollierte Psoriasis, Porphyrie, proximale Myopathie oder Neuropathie
33. Schwere Depression Patienten, die innerhalb der letzten zwei Jahre wegen Depressionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder die frühere Suizidversuche hatten, werden ausgeschlossen.
34. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 Transfusionen von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) erhalten.
35. Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet, wenn sie äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison täglich erhalten (10 mg Prednison entspricht entweder Cortison – 50 mg; Hydrocortison – 40 mg; Triamcinolon – 8 mg; Prednisolon – 10 mg; Methylprednisolon – 8 mg; Betamethason – 1,5 mg; oder Dexamethason – 1,5 mg). Patienten, die > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag für mehr als fünf Tage innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der studienbezogenen Therapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Steroide, die vor Gemcitabin und Nab-Paclitaxel verabreicht werden, sollten gemäß den standardmäßigen institutionellen Richtlinien verabreicht werden.