Osimertinib et Abemaciclib dans le cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR après résistance à l'osimertinib

Critère d'intégration:

• Histologie d'adénocarcinome pulmonaire CBNPC confirmée histologiquement ou cytologiquement.
• La tumeur doit héberger une mutation activatrice de l'EGFR (exon 21 L858R, suppression de l'exon 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q).
• Le patient doit avoir une maladie de stade IV, récurrente ou métastatique avec une maladie mutante de l'EGFR.
• Le patient doit avoir une maladie évolutive pendant ou après l'osimertinib (n'importe quel nombre de traitements antérieurs est autorisé).
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST version 1.1
• Âge >18 ans
• Statut de performance ECOG ≤1
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et la randomisation (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie adjuvante doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et la randomisation.

Le patient a une fonction organique adéquate pour tous les critères suivants, tels que définis ci-dessous.

Tableau 1 : Directives sur les valeurs de laboratoire pour établir une fonction organique adéquate Valeur de laboratoire du système Hématologique ANC 1,5 × 109/L Plaquettes 100 × 109/L Hémoglobine 8 g/dL Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes.

Hépatique Bilirubine totale 1,5 × LSN Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.

ALT et AST 3 × LSN Rénal Créatinine sérique 1,5 × LSN

Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.

• Test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter les méthodes de contraception avant l'entrée dans l'étude et continuer pendant 3 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la dernière dose d'osimertinib (les détails seront soumis dans le protocole actuel) et la notification de l'IP si grossesse survient.
• Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent s'inscrire à cette étude à condition qu'ils aient été traités et qu'ils restent asymptomatiques.
• Le patient est capable d'avaler des médicaments oraux.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie ou autre agent expérimental dans les trois semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation, sauf dans les cas suivants :
• La radiothérapie palliative des organes cibles autres que le thorax ou la radiothérapie stéréotaxique du thorax peuvent être autorisées jusqu'à 2 semaines avant le traitement par l'osimertinib et l'abémaciclib.
• Traitement palliatif à dose unique pour les métastases symptomatiques en dehors de l'allocation ci-dessus à discuter avec le sponsor avant l'inscription.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou intervention chirurgicale prévue pendant le cours prévu de l'étude.
• Hypersensibilité connue à l'osimertinib ou aux excipients de l'un des médicaments à l'essai.
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes telles qu'hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, classification NYHA de 3, angor instable ou arythmie mal contrôlée, comme déterminé par l'investigateur. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) et hommes capables d'avoir un enfant, qui ne veulent pas s'abstenir ou utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 28 jours après la fin du traitement. <Remarque : pour l'osimertinib, cela doit être de 28 jours, mais cela peut être plus long pour d'autres médicaments.
• Patientes en âge de procréer qui allaitent ou qui sont enceintes ou qui n'utilisent pas une méthode de contraception acceptable, ou qui ne prévoient pas de continuer à utiliser cette méthode tout au long de l'étude et/ou qui n'acceptent pas de se soumettre aux tests de grossesse requis par ce protocole.
• Malignités antérieures ou concomitantes sur d'autres sites, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes traités efficacement, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome canalaire in situ ou d'une tumeur maligne effectivement traitée qui est en rémission depuis plus de 3 ans et est considérée comme guérie.
• Maladie pulmonaire interstitielle préexistante connue (les patients ayant déjà eu une maladie pulmonaire interstitielle radio-induite sont autorisés à condition qu'ils ne nécessitent pas de traitement actif et que les symptômes attribués à la maladie pulmonaire interstitielle aient disparu).
• Tout antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption de l'osimertinib (par ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique et malabsorption).
• Infection active à l'hépatite B (définie comme la présence d'HepB sAg et/ou d'ADN de l'Hep B), infection active à l'hépatite C (définie comme la présence d'ARN de l'Hep C) et/ou porteur connu du VIH.
• QTcF > 470 ms en moyenne sur 3 enregistrements ECG
• Carcinose leptoméningée.
• Les patients avec des métastases contrôlées du SNC sont autorisés. La radiothérapie ou la chirurgie pour les métastases du SNC doit avoir été effectuée > 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients doivent être neurologiquement stables, ne présenter aucun nouveau déficit neurologique à l'examen clinique et aucun nouveau résultat à l'imagerie du SNC. L'utilisation de stéroïdes pour la gestion des métastases du SNC doit être à une dose stable pendant deux semaines avant l'entrée à l'étude.
• Le patient a des conditions médicales préexistantes graves qui empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, une maladie pulmonaire interstitielle, une dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, des antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou la maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus).
• Le patient a une infection bactérienne active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue [par exemple, l'hépatite B antigène de surface positif].
• Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.
• Pneumopathie interstitielle cliniquement active, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes et entrée ultérieure à déterminer au cas par cas.
• Utilisation de médicaments ou de suppléments connus pour être des inducteurs majeurs du CYP3A4.
• Comorbidités non limitées à l'angor instable, à l'insuffisance cardiaque congestive ; Anomalies de l'ECG, y compris, mais sans s'y limiter, l'allongement de l'intervalle QT ; les maladies gastro-intestinales limitant l'absorption des médicaments oraux ; maladies psychiatriques et autres situations sociales qui peuvent limiter la participation et la conformité à l'étude.
• Un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 est interdit