Osimertinib og Abemaciclib i EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft efter Osimertinib-resistens

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC-lungeadenokarcinom histologi.
• Tumor skal rumme en EGFR-aktiverende mutation (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Patienten skal have trin IV, tilbagevendende eller metastatisk sygdom med EGFR mutant sygdom.
• Patienten skal have progressiv sygdom på eller efter osmertinib (et hvilket som helst antal tidligere behandlinger er tilladt).
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST version 1.1
• Alder >18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤1
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og randomisering (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
• Patienter, der modtog adjuverende strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering.

Patienten har tilstrækkelig organfunktion til alle følgende kriterier, som defineret nedenfor.

Tabel 1: Laboratorieværdivejledning til etablering af et passende organfunktionssystem Laboratorieværdi Hæmatologisk ANC 1,5 × 109/L Blodplader 100 × 109/L Hæmoglobin 8 g/dL Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigator. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

Hepatisk total bilirubin 1,5 × ULN Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.

ALT og ASAT 3 × ULN Nyreserum kreatinin 1,5 × ULN

Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrænse.

• Negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsen.
• Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere præventionsmetoder før start af undersøgelsen og fortsætte med det i 3 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd efter sidste dosis osmertinib (detaljer vil blive indsendt i den faktiske protokol) og meddelelse til PI, hvis graviditet opstår.
• Patienter med hjernemetastaser kan deltage i denne undersøgelse, forudsat at de er blevet behandlet og forbliver asymptomatiske.
• Patienten er i stand til at sluge oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi eller andet forsøgsmiddel inden for tre uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Strålebehandling inden for 4 uger før randomisering, undtagen som følger:
• Palliativ stråling til andre målorganer end brystet eller stereotaktisk strålebehandling af brystet kan tillades op til 2 uger før behandling med osimertinib og abemaciclib.
• Enkeltdosis palliativ behandling for symptomatisk metastaser uden for ovenstående tillæg skal drøftes med sponsor inden tilmelding.
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlagt til operation under det forventede forløb af undersøgelsen.
• Kendt overfølsomhed over for osmertinib eller hjælpestofferne i et af forsøgslægemidlerne.
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter såsom ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt NYHA-klassificering på 3, ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi som bestemt af investigator. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studieindskrivning.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, som ikke er villige til at være afholdende eller bruge passende prævention før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 28 dage efter behandlingen er afsluttet. <Bemærk: for osmertinib skal dette være 28 dage, men dette kan være længere for andre lægemidler.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ammer eller er gravide eller ikke bruger en acceptabel præventionsmetode, eller som ikke planlægger at fortsætte med at bruge denne metode gennem hele undersøgelsen og/eller ikke accepterer at underkaste sig en graviditetstest, der kræves i denne protokol.
• Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder, undtagen effektivt behandlede ikke-melanom hudcancer, carcinom in situ i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ eller effektivt behandlet malignitet, der har været i remission i mere end 3 år og anses for at være helbredt.
• Kendt allerede eksisterende interstitiel lungesygdom (patienter med tidligere strålingsinduceret interstitiel lungesygdom er tilladt, forudsat at de ikke kræver aktiv behandling, og symptomer tilskrevet interstitiel lungesygdom er forsvundet).
• Enhver anamnese eller tilstedeværelse af dårligt kontrollerede gastrointestinale lidelser, der kan påvirke absorptionen af ​​osmertinib (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré og malabsorption).
• Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelse af HepB sAg og/eller Hep B DNA), aktiv hepatitis C-infektion (defineret som tilstedeværelse af Hep C RNA) og/eller kendt HIV-bærer.
• QTcF > 470 ms i gennemsnit af 3 EKG-optagelser
• Leptomeningeal carcinomatose.
• Patienter med kontrollerede CNS-metastaser er tilladt. Strålebehandling eller operation for CNS-metastaser skal være afsluttet >2 uger før studiestart. Patienterne skal være neurologisk stabile, ikke have nye neurologiske mangler ved klinisk undersøgelse og ingen nye fund på CNS-billeddannelse. Anvendelse af steroider til håndtering af CNS-metastaser skal være ved en stabil dosis i to uger før studiestart.
• Patienten har en eller flere alvorlige medicinske tilstande, som ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling, historie med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Patienten har aktiv bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv].
• Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
• Klinisk aktiv interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling og yderligere indtræden skal bestemmes på individuel basis.
• Brug af medicin eller kosttilskud, der vides at være væsentlige inducere af CYP3A4.
• Comorbiditeter ikke begrænset til ustabil angina, kongestiv hjertesvigt; EKG-abnormiteter inklusive men ikke begrænset til QT-forlængelse; gastrointestinale sygdomme, der begrænser absorptionen af ​​oral medicin; psykiatriske sygdomme og andre sociale situationer, som kan begrænse deltagelse og efterlevelse af undersøgelsen.
• Forudgående behandling med CDK4/6-hæmmere er forbudt