Osimertinib e Abemaciclib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR dopo resistenza a osimertinib

Criterio di inclusione:

• Istologia dell'adenocarcinoma del polmone NSCLC confermato istologicamente o citologicamente.
• Il tumore deve ospitare una mutazione attivante dell'EGFR (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• - Il paziente deve avere una malattia in stadio IV, ricorrente o metastatica con mutazione dell'EGFR.
• Il paziente deve avere una malattia progressiva durante o dopo osimertinib (è consentito qualsiasi numero di trattamenti precedenti).
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1
• Età >18 anni
• Performance status ECOG ≤1
• I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la randomizzazione (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia adiuvante devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.

Il paziente ha una funzione d'organo adeguata per tutti i seguenti criteri, come definito di seguito.

Tabella 1: Valore di laboratorio Guida per stabilire un'adeguata funzionalità organica Sistema Valore di laboratorio Ematologico ANC 1,5 × 109/L Piastrine 100 × 109/L Emoglobina 8 g/dL I pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

Epatica Bilirubina totale 1,5 × ULN Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali.

ALT e AST 3 × ULN Renale Creatinina sierica 1,5 × ULN

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma.

• Test di gravidanza urinario negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Gli uomini e le donne in età fertile devono accettare i metodi contraccettivi prima dell'ingresso nello studio e continuare a farlo per 3 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo l'ultima dose di osimertinib (i dettagli saranno presentati nel protocollo effettivo) e la notifica del PI se si verifica la gravidanza.
• I pazienti con metastasi cerebrali possono iscriversi a questo studio a condizione che siano stati trattati e rimangano asintomatici.
• Il paziente è in grado di deglutire i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia o altro agente sperimentale entro tre settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Radioterapia entro 4 settimane prima della randomizzazione, ad eccezione di quanto segue:
• Le radiazioni palliative a organi bersaglio diversi dal torace o la radioterapia stereotassica al torace possono essere consentite fino a 2 settimane prima del trattamento con osimertinib e abemaciclib.
• Trattamento palliativo a dose singola per metastasi sintomatiche al di fuori dell'indennità di cui sopra da discutere con lo sponsor prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio.
• Ipersensibilità nota a osimertinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali.
• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione NYHA 3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata come determinato dallo sperimentatore. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di generare un figlio, non disposti ad essere astinenti o utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 28 giorni dopo la fine del trattamento. <Nota: per osimertinib questo deve essere di 28 giorni, tuttavia potrebbe essere più lungo per altri farmaci.
• Pazienti di sesso femminile in età fertile che stanno allattando o sono in gravidanza o che non utilizzano un metodo di controllo delle nascite accettabile, o non intendono continuare a utilizzare questo metodo durante lo studio e/o non accettano di sottoporsi al test di gravidanza richiesto da questo protocollo.
• Precedenti o concomitanti tumori maligni in altri siti, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma trattati efficacemente, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ o tumore maligno trattato efficacemente che è in remissione da più di 3 anni ed è considerato guarito.
• Malattia polmonare interstiziale preesistente nota (i pazienti con precedente malattia polmonare interstiziale indotta da radiazioni sono ammessi a condizione che non richiedano un trattamento attivo e i sintomi attribuiti alla malattia polmonare interstiziale si siano risolti).
• Qualsiasi anamnesi o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento di osimertinib (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica e malassorbimento).
• Infezione attiva da epatite B (definita come presenza di HepB sAg e/o Hep B DNA), infezione attiva da epatite C (definita come presenza di Hep C RNA) e/o portatore noto di HIV.
• QTcF > 470 ms in media su 3 registrazioni ECG
• Carcinosi leptomeningea.
• Sono ammessi pazienti con metastasi controllate del SNC. La radioterapia o la chirurgia per le metastasi del SNC devono essere state completate >2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono essere neurologicamente stabili, non presentare nuovi deficit neurologici all'esame clinico e nessun nuovo risultato all'imaging del sistema nervoso centrale. L'uso di steroidi per la gestione delle metastasi del SNC deve essere a una dose stabile per due settimane prima dell'ingresso nello studio.
• - Il paziente presenta gravi condizioni mediche preesistenti che precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue o malattia di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
• - Il paziente ha un'infezione batterica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite B antigene di superficie positivo].
• Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
• Malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi e ulteriori ingressi da determinare su base individuale.
• Uso di farmaci o integratori noti per essere i principali induttori del CYP3A4.
• Comorbidità non limitate ad angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia; Anomalie dell'ECG incluso ma non limitato al prolungamento dell'intervallo QT; malattie gastrointestinali che limitano l'assorbimento di farmaci per via orale; malattie psichiatriche e altre situazioni sociali che possono limitare la partecipazione e la compliance allo studio.
• Il precedente trattamento con inibitori CDK4/6 è proibito