Osimertinib y abemaciclib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR después de la resistencia a osimertinib

Criterios de inclusión:

• Histología de adenocarcinoma de pulmón de NSCLC confirmado histológica o citológicamente.
• El tumor debe albergar una mutación activadora de EGFR (exón 21 L858R, deleción del exón 19, exón 18 G719X, exón 21 L861Q).
• El paciente debe tener enfermedad en estadio IV, recurrente o metastásica con enfermedad mutante de EGFR.
• El paciente debe tener una enfermedad progresiva durante o después de osimertinib (se permite cualquier número de tratamientos previos).
• Al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1
• Edad >18 años
• Estado funcional ECOG ≤1
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
• Los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.

El paciente tiene una función orgánica adecuada para todos los siguientes criterios, como se define a continuación.

Tabla 1: Orientación sobre valores de laboratorio para establecer un sistema adecuado de funciones de órganos Valor de laboratorio ANC hematológico 1,5 × 109/L Plaquetas 100 × 109/L Hemoglobina 8 g/dL Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a criterio del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

Bilirrubina total hepática 1,5 × ULN Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales.

ALT y AST 3 × LSN Renal Creatinina sérica 1,5 × LSN

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior de la normalidad.

• Prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio.
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo con los métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio y continuar con ellos durante 3 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres después de la última dosis de osimertinib (los detalles se enviarán en el protocolo real) y la notificación de PI si se produce el embarazo.
• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden inscribirse en este estudio siempre que hayan sido tratados y permanezcan asintomáticos.
• El paciente es capaz de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia u otro agente en investigación dentro de las tres semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, excepto en los siguientes casos:
• La radiación paliativa dirigida a órganos diana distintos del tórax o la radioterapia estereotáctica dirigida al tórax pueden permitirse hasta 2 semanas antes del tratamiento con osimertinib y abemaciclib.
• El tratamiento paliativo de dosis única para la metástasis sintomática fuera de lo permitido se discutirá con el patrocinador antes de la inscripción.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a osimertinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo.
• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva clasificación NYHA de 3, angina inestable o arritmia mal controlada según lo determine el investigador. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usar métodos anticonceptivos adecuados antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 28 días después de que finalice el tratamiento. <Nota: para osimertinib esto debe ser de 28 días, sin embargo, esto puede ser más largo para otros medicamentos.
• Pacientes mujeres en edad fértil que están amamantando o están embarazadas o no están usando un método anticonceptivo aceptable, o no planean continuar usando este método durante el estudio y/o no aceptan someterse a las pruebas de embarazo requeridas por este protocolo.
• Neoplasias malignas previas o concomitantes en otros sitios, excepto cánceres de piel no melanoma tratados de manera efectiva, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ o neoplasias malignas tratadas de manera efectiva que hayan estado en remisión durante más de 3 años y se consideren curadas.
• Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida (se permiten pacientes con enfermedad pulmonar intersticial inducida por radiación previa siempre que no requieran tratamiento activo y se hayan resuelto los síntomas atribuidos a la enfermedad pulmonar intersticial).
• Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que puedan afectar la absorción de osimertinib (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica y malabsorción).
• Infección por hepatitis B activa (definida como presencia de HepB sAg y/o ADN de Hep B), infección por hepatitis C activa (definida como presencia de ARN de Hep C) y/o portador conocido de VIH.
• QTcF > 470 ms en promedio de 3 registros de ECG
• Carcinomatosis leptomeníngea.
• Se permiten pacientes con metástasis del SNC controladas. La radioterapia o la cirugía para las metástasis del SNC deben haberse completado > 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes deben estar neurológicamente estables, sin nuevos déficits neurológicos en el examen clínico y sin nuevos hallazgos en las imágenes del SNC. El uso de esteroides para el tratamiento de las metástasis del SNC debe ser una dosis estable durante las dos semanas anteriores al ingreso al estudio.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves que impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o que requiere oxigenoterapia, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en una diarrea de Grado 2 inicial o superior).
• El paciente tiene una infección bacteriana activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), una infección fúngica o una infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B antígeno de superficie positivo].
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides y la entrada adicional se determinará de forma individual.
• Uso de medicamentos o suplementos conocidos por ser los principales inductores de CYP3A4.
• Comorbilidades no limitadas a angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva; Anomalías en el electrocardiograma, incluidas, entre otras, la prolongación del intervalo QT; enfermedades gastrointestinales que limitan la absorción de medicamentos orales; enfermedades psiquiátricas y otras situaciones sociales que puedan limitar la participación y el cumplimiento del estudio.
• Se prohíbe el tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6