Osimertinibe e Abemaciclibe em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante EGFR Após Resistência ao Osimertinibe

Critério de inclusão:

• Histologia de adenocarcinoma de pulmão de NSCLC confirmada histológica ou citologicamente.
• O tumor deve abrigar uma mutação ativadora do EGFR (Exon 21 L858R, deleção do Exon 19, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• O paciente deve ter estágio IV, doença recorrente ou metastática com doença mutante de EGFR.
• O paciente deve ter doença progressiva durante ou após osimertinibe (qualquer número de tratamento prévio é permitido).
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1
• Idade >18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤1
• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a randomização (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
• Os pacientes que receberam radioterapia adjuvante devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização.

O paciente tem função orgânica adequada para todos os seguintes critérios, conforme definido abaixo.

Tabela 1: Orientação de valor laboratorial para estabelecer um sistema de função orgânica adequado Valor laboratorial ANC hematológica 1,5 × 109/L Plaquetas 100 × 109/L Hemoglobina 8 g/dL Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

Bilirrubina total hepática 1,5 × LSN Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.

ALT e AST 3 × LSN Creatinina sérica renal 1,5 × LSN

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal.

• Teste de gravidez urinário negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo.
• Homens e mulheres em idade reprodutiva devem concordar com os métodos contraceptivos antes da entrada no estudo e continuar por 3 meses para mulheres e 6 meses para homens após a última dose de osimertinibe (detalhes serão enviados no protocolo atual) e notificação de IP se ocorre a gravidez.
• Pacientes com metástases cerebrais podem se inscrever neste estudo, desde que tenham sido tratados e permaneçam assintomáticos.
• O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia ou outro agente experimental dentro de três semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia dentro de 4 semanas antes da randomização, exceto como segue:
• A radiação paliativa para órgãos-alvo que não sejam tórax ou radioterapia estereotáxica no tórax pode ser permitida até 2 semanas antes do tratamento com osimertinibe e abemaciclibe.
• Tratamento paliativo de dose única para metástase sintomática fora da permissão acima a ser discutida com o patrocinador antes da inscrição.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida ao osimertinibe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos em estudo.
• Histórico ou presença de anormalidades cardiovasculares clinicamente relevantes, como hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva classificação NYHA de 3, angina instável ou arritmia mal controlada, conforme determinado pelo investigador. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar um filho, sem vontade de abstinência ou uso de contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 28 dias após o término do tratamento. <Nota: para osimertinib, deve ser de 28 dias, no entanto, pode ser mais longo para outros medicamentos.
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil que estejam amamentando ou grávidas ou que não estejam usando um método anticoncepcional aceitável, ou que não planejem continuar usando esse método durante o estudo e/ou que não concordem em se submeter ao teste de gravidez exigido por este protocolo.
• Malignidades anteriores ou concomitantes em outros locais, exceto cânceres de pele não melanoma efetivamente tratados, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ ou malignidade efetivamente tratada que esteja em remissão por mais de 3 anos e seja considerada curada.
• Doença pulmonar intersticial pré-existente conhecida (pacientes com doença pulmonar intersticial induzida por radiação anterior são permitidos, desde que não requeiram tratamento ativo e os sintomas atribuídos à doença pulmonar intersticial tenham sido resolvidos).
• Qualquer histórico ou presença de distúrbios gastrointestinais mal controlados que possam afetar a absorção de osimertinibe (p. doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica e má absorção).
• Infecção ativa por hepatite B (definida como presença de HepB sAg e/ou Hep B DNA), infecção ativa por hepatite C (definida como presença de Hep C RNA) e/ou portador conhecido de HIV.
• QTcF > 470 ms em média de 3 registros de ECG
• Carcinomatose leptomeníngea.
• Pacientes com metástases controladas no SNC são permitidos. Radioterapia ou cirurgia para metástases do SNC devem ter sido concluídas > 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes devem estar neurologicamente estáveis, sem novos déficits neurológicos no exame clínico e sem novos achados na imagem do SNC. O uso de esteroides para controle de metástases no SNC deve ser feito em uma dose estável por duas semanas antes da entrada no estudo.
• O paciente tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) que impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• O paciente tem infecção bacteriana ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B antígeno de superfície positivo].
• O paciente tem histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
• Doença pulmonar intersticial clinicamente ativa, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteróides e entrada adicional a ser determinada individualmente.
• Uso de medicamentos ou suplementos conhecidos por serem os principais indutores do CYP3A4.
• Comorbidades não limitadas a angina instável, insuficiência cardíaca congestiva; anormalidades de EKG incluindo, mas não limitadas a, prolongamento do intervalo QT; doenças gastrointestinais que limitam a absorção de medicamentos orais; doenças psiquiátricas e outras situações sociais que possam limitar a participação e adesão ao estudo.
• Tratamento anterior com inibidor de CDK4/6 é proibido