Osimertinib und Abemaciclib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation nach Osimertinib-Resistenz

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte NSCLC-Lungenadenokarzinom-Histologie.
• Der Tumor muss eine EGFR-aktivierende Mutation enthalten (Exon 21 L858R, Exon 19 Deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Der Patient muss eine rezidivierende oder metastasierte Erkrankung im Stadium IV mit EGFR-Mutantenerkrankung haben.
• Der Patient muss unter oder nach Osimertinib eine fortschreitende Erkrankung haben (eine beliebige Anzahl vorheriger Behandlungen ist zulässig).
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST Version 1.1
• Alter >18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤1
• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
• Patienten, die eine adjuvante Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

Der Patient hat eine angemessene Organfunktion für alle der folgenden Kriterien, wie unten definiert.

Tabelle 1: Anleitung zum Laborwert zur Bestimmung eines angemessenen Organfunktionssystems Laborwert Hämatologischer ANC 1,5 × 109/L Thrombozyten 100 × 109/L Hämoglobin 8 g/dL Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

Hepatisches Gesamtbilirubin 1,5 × ULN Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤2,0 × ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.

ALT und AST 3 × ULN Nierenserum-Kreatinin 1,5 × ULN

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartataminotransferase; ULN = obere Normgrenze.

• Negativer Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie Verhütungsmethoden zustimmen und diese für 3 Monate für Frauen und 6 Monate für Männer nach der letzten Osimertinib-Dosis (Details werden im aktuellen Protokoll vorgelegt) und Benachrichtigung des PI fortsetzen, wenn Schwangerschaft eintritt.
• Patienten mit Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen, sofern sie behandelt wurden und asymptomatisch bleiben.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie oder ein anderes Prüfpräparat innerhalb von drei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, außer wie folgt:
• Eine palliative Bestrahlung anderer Zielorgane als des Brustkorbs oder eine stereotaktische Strahlentherapie des Brustkorbs kann bis zu 2 Wochen vor der Behandlung mit Osimertinib und Abemaciclib erlaubt sein.
• Einzeldosis-Palliativbehandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der oben genannten Zulage, die vor der Aufnahme mit dem Sponsor besprochen werden muss.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Osimertinib oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente.
• Anamnese oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Klassifikation 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, wie vom Prüfarzt festgestellt. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die nicht bereit sind, abstinent zu sein oder eine angemessene Verhütungsmethode vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 28 Tage nach Beendigung der Behandlung anzuwenden. <Anmerkung: Bei Osimertinib muss dies 28 Tage betragen, bei anderen Arzneimitteln kann dies jedoch länger sein.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die stillen oder schwanger sind oder keine akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung anwenden oder nicht beabsichtigen, diese Methode während der gesamten Studie weiter anzuwenden und/oder sich nicht bereit erklären, sich einem in diesem Protokoll vorgeschriebenen Schwangerschaftstest zu unterziehen.
• Frühere oder begleitende Malignome an anderen Stellen, mit Ausnahme von wirksam behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktalem Carcinoma in situ oder wirksam behandeltem Malignom, das seit mehr als 3 Jahren in Remission ist und als geheilt gilt.
• Bekannte vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung (Patienten mit früherer strahleninduzierter interstitieller Lungenerkrankung sind zugelassen, sofern sie keiner aktiven Behandlung bedürfen und die auf eine interstitielle Lungenerkrankung zurückzuführenden Symptome abgeklungen sind).
• Jegliche Vorgeschichte oder das Vorhandensein von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störungen, die die Resorption von Osimertinib beeinträchtigen könnten (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall und Malabsorption).
• Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von HepB-sAg und/oder Hep-B-DNA), aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hep-C-RNA) und/oder bekannter HIV-Träger.
• QTcF > 470 ms im Durchschnitt von 3 EKG-Aufzeichnungen
• Leptomeningeale Karzinomatose.
• Patienten mit kontrollierten ZNS-Metastasen sind erlaubt. Die Strahlentherapie oder Operation bei ZNS-Metastasen muss > 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Patienten müssen neurologisch stabil sein, keine neuen neurologischen Defizite bei der klinischen Untersuchung und keine neuen Befunde bei der ZNS-Bildgebung aufweisen. Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von ZNS-Metastasen muss zwei Wochen vor Studienbeginn in einer stabilen Dosis erfolgen.
• Der Patient hat schwerwiegende Vorerkrankungen, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn). oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
• Der Patient hat eine aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z Oberflächenantigen positiv].
• Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
• Klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, und weiterer Eintritt, der individuell festgelegt werden muss.
• Verwendung von Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln, die als Hauptinduktoren von CYP3A4 bekannt sind.
• Komorbiditäten, die nicht auf instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz beschränkt sind; EKG-Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf QT-Verlängerung; Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken; psychiatrische Erkrankungen und andere soziale Situationen, die die Teilnahme und Einhaltung der Studie einschränken können.
• Eine vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren ist verboten