Osimertinib en Abemaciclib bij EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker na resistentie tegen osimertinib

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde histologie van NSCLC-longadenocarcinoom.
• De tumor moet een EGFR-activerende mutatie bevatten (Exon 21 L858R, Exon 19 deletie, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Patiënt moet stadium IV, terugkerende of gemetastaseerde ziekte met EGFR-mutante ziekte hebben.
• De patiënt moet een progressieve ziekte hebben op of na osimertinib (elk aantal eerdere behandelingen is toegestaan).
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST versie 1.1
• Leeftijd >18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤1
• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten voorafgaand aan randomisatie hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of perifere neuropathie graad 2. Tussen de laatste dosis chemotherapie en randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
• Patiënten die adjuvante radiotherapie kregen, moeten volledig hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie voor alle volgende criteria, zoals hieronder gedefinieerd.

Tabel 1: Richtlijnen voor laboratoriumwaarden om een ​​adequaat orgaanfunctiesysteem vast te stellen Laboratoriumwaarden Hematologische ANC 1,5 × 109/L Bloedplaatjes 100 × 109/L Hemoglobine 8 g/dL Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

Lever Totaal bilirubine 1,5 × ULN Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 maal ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.

ALAT en ASAT 3 × ULN Nierserumcreatinine 1,5 × ULN

Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; AST = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van normaal.

• Negatieve urinaire zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.
• Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met anticonceptiemethoden voorafgaand aan deelname aan de studie en daarmee doorgaan gedurende 3 maanden voor vrouwen en 6 maanden voor mannen na de laatste dosis osimertinib (details zullen worden ingediend in het eigenlijke protocol) en melding van PI indien zwangerschap optreedt.
• Patiënten met hersenmetastasen kunnen deelnemen aan deze studie, op voorwaarde dat ze zijn behandeld en asymptomatisch blijven.
• De patiënt kan orale medicijnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie of een ander onderzoeksmiddel binnen drie weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, behalve in de volgende gevallen:
• Palliatieve bestraling van andere doelorganen dan de borstkas of stereotactische bestraling van de borstkas kan worden toegestaan ​​tot 2 weken voorafgaand aan de behandeling met osimertinib en abemaciclib.
• Eenmalige palliatieve behandeling voor symptomatische uitzaaiingen buiten bovenstaande vergoeding te bespreken met sponsor voorafgaand aan inschrijving.
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of gepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van de studie.
• Bekende overgevoeligheid voor osimertinib of de hulpstoffen van een van de proefgeneesmiddelen.
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA-classificatie van 3, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie zoals bepaald door de onderzoeker. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die in staat zijn een kind te verwekken, niet bereid zijn zich te onthouden of geen adequate anticonceptie gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen nadat de behandeling is beëindigd. <Let op: voor osimertinib moet dit 28 dagen zijn, voor andere geneesmiddelen kan dit echter langer zijn.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die borstvoeding geven of zwanger zijn of geen aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken, of niet van plan zijn deze methode tijdens het onderzoek te blijven gebruiken en/of niet akkoord gaan met de zwangerschapstest die door dit protocol wordt vereist.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteiten op andere plaatsen, behalve effectief behandelde niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ of effectief behandelde maligniteiten die al meer dan 3 jaar in remissie zijn en als genezen worden beschouwd.
• Bekende reeds bestaande interstitiële longziekte (patiënten met eerdere door straling geïnduceerde interstitiële longziekte zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze geen actieve behandeling nodig hebben en de symptomen die worden toegeschreven aan interstitiële longziekte zijn verdwenen).
• Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van slecht gecontroleerde gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van osimertinib kunnen beïnvloeden (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree en malabsorptie).
• Actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van HepB-sAg en/of Hep-B-DNA), actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van Hep-C-RNA) en/of bekende hiv-drager.
• QTcF > 470 ms gemiddeld 3 ECG-registraties
• Leptomeningeale carcinomatose.
• Patiënten met gecontroleerde CZS-metastasen zijn toegestaan. Radiotherapie of chirurgie voor CZS-metastasen moet >2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn afgerond. Patiënten moeten neurologisch stabiel zijn, geen nieuwe neurologische afwijkingen hebben bij klinisch onderzoek en geen nieuwe bevindingen bij CZS-beeldvorming. Het gebruik van steroïden voor de behandeling van CZS-metastasen moet gedurende twee weken voorafgaand aan het begin van de studie in een stabiele dosis zijn.
• De patiënt heeft een reeds bestaande ernstige medische aandoening die deelname aan dit onderzoek zou verhinderen (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die leidt tot baseline graad 2 of hoger diarree).
• De patiënt heeft een actieve bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B oppervlakte-antigeen positief].
• De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
• Klinisch actieve interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist en verdere opname moet op individuele basis worden bepaald.
• Gebruik van medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze belangrijke inductoren van CYP3A4 zijn.
• Comorbiditeiten niet beperkt tot onstabiele angina, congestief hartfalen; ECG-afwijkingen inclusief maar niet beperkt tot QT-verlenging; gastro-intestinale aandoeningen die de opname van orale medicatie beperken; psychiatrische ziekten en andere sociale situaties die deelname aan en naleving van het onderzoek kunnen beperken.
• Voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmers is verboden