Osimertinibi ja abemasiklib EGFR-mutantissa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä osimertinibiresistenssin jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC-keuhkojen adenokarsinooman histologia.
• Kasvaimessa on oltava EGFR:ää aktivoiva mutaatio (Exon 21 L858R, Exon 19 -deleetio, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Potilaalla on oltava vaihe IV, toistuva tai metastaattinen sairaus, johon liittyy EGFR-mutanttisairaus.
• Potilaalla on oltava etenevä sairaus osimertinibihoidon aikana tai sen jälkeen (mikä tahansa aikaisempi hoito on sallittu).
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 mukaan
• Ikä > 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1
• Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], aste ≤ 1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Viimeisen solunsalpaajaannoksen ja satunnaistamisen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän pesujakso (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
• Potilaiden, jotka ovat saaneet adjuvanttisädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän poistumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja satunnaistamisen välillä.

Potilaalla on riittävä elimen toiminta kaikille seuraaville kriteereille, kuten alla on määritelty.

Taulukko 1: Laboratorioarvo-ohjeet riittävän elinten toiminnan määrittämiseksi Laboratorioarvo Hematologinen ANC 1,5 × 109/l Verihiutaleet 100 × 109/l Hemoglobiini 8 g/dl Potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan punasolusiirron jälkeisenä päivänä.

Maksan kokonaisbilirubiini 1,5 × ULN Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja joiden suora bilirubiini on normaalirajoissa, sallitaan.

ALT ja AST 3 × ULN Munuaisseerumin kreatiniini 1,5 × ULN

Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = normaalin yläraja.

• Negatiivinen virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on hyväksyttävä ehkäisymenetelmät ennen tutkimukseen tuloa ja jatkettava sitä 3 kuukautta naisilla ja 6 kuukautta miehillä viimeisen osimertinibi-annoksen jälkeen (tiedot toimitetaan varsinaisessa protokollassa) ja PI:n ilmoituksesta, jos raskaus tapahtuu.
• Potilaat, joilla on metastaaseja aivoissa, voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen edellyttäen, että heidät on hoidettu ja he ovat oireettomia.
• Potilas pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.

Poissulkemiskriteerit:

• Kemoterapiaa tai muuta tutkimusainetta kolmen viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sädehoito 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, paitsi seuraavasti:
• Palliatiivinen säteily muihin kohdeelimiin kuin rintakehään tai stereotaktinen sädehoito rintakehään voidaan sallia enintään 2 viikkoa ennen osimertinibi- ja abemasiklib-hoitoa.
• Kerta-annos palliatiivinen hoito oireisiin etäpesäkkeisiin, jotka eivät ylitä enimmäismäärää, keskusteltava sponsorin kanssa ennen ilmoittautumista.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu leikkaus suunnitellun tutkimuksen aikana.
• Tunnettu yliherkkyys osimertinibille tai jollekin koelääkkeen apuaineille.
• Kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonihäiriöitä, kuten hallitsematon verenpaine, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, NYHA-luokitus 3, epästabiili angina pectoris tai huonosti hallittu rytmihäiriö, kuten tutkija on määrittänyt. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ja miehet, jotka voivat synnyttää lapsen, mutta eivät halua olla raittiutta tai käyttää riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 28 päivää hoidon päättymisen jälkeen. <Huomautus: osimertinibin osalta tämän on oltava 28 päivää, mutta se voi olla pidempi muiden lääkkeiden kohdalla.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka imettävät tai ovat raskaana tai eivät käytä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tai eivät aio jatkaa tämän menetelmän käyttöä koko tutkimuksen ajan ja/tai eivät suostu alistumaan tämän protokollan edellyttämään raskaustestiin.
• Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet muissa paikoissa, paitsi tehokkaasti hoidetut ei-melanoomaiset ihosyövät, kohdunkaulan karsinooma in situ, ductal carcinoma in situ tai tehokkaasti hoidettu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut remissiossa yli 3 vuotta ja jonka katsotaan parantuneen.
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus (potilaat, joilla on aiemmin ollut säteilyn aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, ovat sallittuja, jos he eivät vaadi aktiivista hoitoa ja interstitiaaliseen keuhkosairauteen liittyvät oireet ovat hävinneet).
• Kaikki huonosti hallitut ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa osimertinibin imeytymiseen (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, krooninen ripuli ja imeytymishäiriö).
• Aktiivinen hepatiitti B -infektio (määritelty HepB sAg:n ja/tai Hep B DNA:n läsnäoloksi), aktiivinen hepatiitti C -infektio (määritelty Hep C RNA:n läsnäoloksi) ja/tai tunnettu HIV-kantaja.
• QTcF > 470 ms keskimäärin 3 EKG-tallennusta
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosi.
• Potilaat, joilla on kontrolloituja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat sallittuja. Keskushermoston etäpesäkkeiden sädehoito tai leikkaus on oltava suoritettu yli 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Potilaiden on oltava neurologisesti stabiileja, heillä ei saa olla uusia neurologisia puutteita kliinisissä tutkimuksissa eikä uusia löydöksiä keskushermoston kuvantamisessa. Keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon käytettävän steroidiannoksen on oltava vakaa kahden viikon ajan ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaalla on vakavat sairaudet, jotka estävät osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, laaja mahalaukun tai ohutsuolen leikkauksen historia tai Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai olemassa oleva krooninen sairaus, joka johtaa lähtötilanteessa asteen 2 tai korkeampaan ripuliin).
• Potilaalla on aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B pinta-antigeenipositiivinen].
• Potilaalla on ollut jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
• Kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus ja lisäpääsy määritetään yksilöllisesti.
• Sellaisten lääkkeiden tai lisäravinteiden käyttö, joiden tiedetään olevan merkittäviä CYP3A4:n indusoijia.
• Liitännäissairaudet eivät rajoitu epästabiiliin angina pectorikseen, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, QT-ajan pidentyminen; suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä rajoittavat ruoansulatuskanavan sairaudet; psykiatriset sairaudet ja muut sosiaaliset tilanteet, jotka voivat rajoittaa osallistumista ja suostumusta tutkimukseen.
• Aiempi CDK4/6-inhibiittorihoito on kielletty