Ozymertynib i abemacyklib w niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją EGFR po oporności na ozymertynib

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie histologia gruczolakoraka płuc NSCLC.
• Guz musi zawierać mutację aktywującą EGFR (egzon 21 L858R, delecja ekson 19, ekson 18 G719X, ekson 21 L861Q).
• Pacjent musi mieć stadium IV, nawracającą lub przerzutową chorobę z mutantem EGFR.
• U pacjenta musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po leczeniu ozymertynibem (dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii).
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST wersja 1.1
• Wiek >18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤1
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed randomizacją. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a randomizacją (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii).
• Pacjenci, którzy otrzymali uzupełniającą radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Pacjent ma odpowiednią czynność narządów dla wszystkich poniższych kryteriów, jak zdefiniowano poniżej.

Tabela 1: Wytyczne dotyczące wartości laboratoryjnych w celu ustalenia odpowiedniej funkcji układu narządów Wartość laboratoryjna Hematologiczne ANC 1,5 × 109/l Płytki krwi 100 × 109/l Hemoglobina 8 g/dl Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.

Wątrobowa bilirubina całkowita 1,5 × GGN Pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤2,0 razy GGN i stężeniem bilirubiny bezpośredniej w granicach normy są dozwolone.

AlAT i AspAT 3 × GGN Nerki Surowica kreatyniny 1,5 × GGN

Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; AST = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na metody antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i kontynuować je przez 3 miesiące dla kobiet i 6 miesięcy dla mężczyzn po ostatniej dawce ozymertynibu (szczegóły zostaną przedstawione w aktualnym protokole) i powiadomieniu PI, jeśli zachodzi ciąża.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, pod warunkiem, że byli leczeni i pozostają bezobjawowi.
• Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia lub inny środek badany w ciągu trzech tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, z następującymi wyjątkami:
• Naświetlanie paliatywne narządów docelowych innych niż klatka piersiowa lub radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej może być dozwolona do 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ozymertynibem i abemacyklibem.
• Leczenie paliatywne pojedynczą dawką objawowych przerzutów poza powyższym limitem do omówienia ze sponsorem przed włączeniem.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub zaplanowana operacja w trakcie przewidywanego przebiegu badania.
• Znana nadwrażliwość na ozymertynib lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków.
• W wywiadzie lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji NYHA 3, niestabilna dusznica bolesna lub źle kontrolowana arytmia, zgodnie z ustaleniami badacza. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, nie chcą zachować abstynencji ani stosować odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez co najmniej 28 dni po zakończeniu leczenia. <Uwaga: w przypadku ozymertynibu musi to wynosić 28 dni, jednak w przypadku innych leków może to być dłużej.
• Pacjentki w wieku rozrodczym, które karmią piersią lub są w ciąży lub nie stosują akceptowalnej metody antykoncepcji lub nie planują dalszego stosowania tej metody w trakcie badania i/lub nie zgadzają się na poddanie się testom ciążowym wymaganym przez niniejszy protokół.
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory w innych lokalizacjach, z wyjątkiem skutecznie leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ lub skutecznie leczonego nowotworu, który jest w remisji od ponad 3 lat i jest uważany za wyleczony.
• Rozpoznana wcześniej śródmiąższowa choroba płuc (pacjenci z wcześniejszą śródmiąższową chorobą płuc wywołaną promieniowaniem są dopuszczani pod warunkiem, że nie wymagają aktywnego leczenia, a objawy przypisywane śródmiąższowej chorobie płuc ustąpiły).
• Jakakolwiek historia lub obecność źle kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie ozymertynibu (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka i zespół złego wchłaniania).
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność HepB sAg i/lub DNA wirusa Hep B), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (określone jako obecność RNA wirusa Hep C) i/lub znany nosiciel wirusa HIV.
• QTcF > 470 ms średnio z 3 zapisów EKG
• Rak opon mózgowo-rdzeniowych.
• Dopuszcza się pacjentów z kontrolowanymi przerzutami do OUN. Radioterapię lub operację przerzutów do OUN należy ukończyć na ponad 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą być stabilni neurologicznie, bez nowych ubytków neurologicznych w badaniu klinicznym i bez nowych wyników badań obrazowych OUN. Stosowanie sterydów w leczeniu przerzutów do OUN musi odbywać się w stałej dawce przez dwa tygodnie poprzedzające włączenie do badania.
• Pacjent ma poważne schorzenia, które wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie lub istniejąca wcześniej choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejący wcześniej stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
• u pacjenta występuje aktywne zakażenie bakteryjne (wymagające dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), zakażenie grzybicze lub wykrywalne zakażenie wirusowe (takie jak znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B] pozytywny na antygen powierzchniowy].
• Pacjent ma w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
• Klinicznie czynna śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami i dalszego włączenia do ustalenia indywidualnie.
• Stosowanie leków lub suplementów, o których wiadomo, że są głównymi induktorami CYP3A4.
• Choroby współistniejące, nie ograniczające się do niestabilnej dławicy piersiowej, zastoinowej niewydolności serca; nieprawidłowości EKG, w tym między innymi wydłużenie odstępu QT; choroby przewodu pokarmowego ograniczające wchłanianie leków doustnych; choroby psychiczne i inne sytuacje społeczne, które mogą ograniczać udział i zgodność badania.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 jest zabronione