Osimertinib och Abemaciclib i EGFR-mutant icke-småcellig lungcancer efter Osimertinib-resistens

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC-lungadenokarcinomhistologi.
• Tumören måste hysa en EGFR-aktiverande mutation (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Patienten måste ha Steg IV, återkommande eller metastaserande sjukdom med EGFR-mutant sjukdom.
• Patienten måste ha progressiv sjukdom på eller efter osmertinib (vilket antal tidigare behandlingar som helst är tillåtna).
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1
• Ålder >18 år
• ECOG-prestandastatus ≤1
• Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före randomisering. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och randomiseringen (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).
• Patienter som fått adjuvant strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och randomisering.

Patienten har adekvat organfunktion för alla följande kriterier, enligt definitionen nedan.

Tabell 1: Vägledning för laboratorievärden för att fastställa ett adekvat organfunktionssystem Laboratorievärde Hematologiskt ANC 1,5 × 109/L Trombocyter 100 × 109/L Hemoglobin 8 g/dL Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå efter utredningens bedömning. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.

Lever totalt bilirubin 1,5 × ULN Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.

ALT och ASAT 3 × ULN Njurserumkreatinin 1,5 × ULN

Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; ANC = absolut antal neutrofiler; AST = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns.

• Negativt graviditetstest inom 7 dagar innan studien påbörjas.
• Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på preventivmetoder innan studiestart och fortsätta med det i 3 månader för kvinnor och 6 månader för män efter sista dosen av osimertinib (detaljer kommer att lämnas i det faktiska protokollet) och anmälan till PI om graviditet inträffar.
• Patienter med hjärnmetastaser kan delta i denna studie förutsatt att de har behandlats och förblir asymtomatiska.
• Patienten kan svälja orala mediciner.

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi eller annat prövningsmedel inom tre veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Strålbehandling inom 4 veckor före randomisering, förutom enligt följande:
• Palliativ strålning mot andra målorgan än bröstkorgen eller stereotaktisk strålbehandling mot bröstkorgen kan tillåtas upp till 2 veckor före behandling med osimertinib och abemaciclib.
• Endos palliativ behandling för symptomatisk metastasering utanför ovanstående ersättning ska diskuteras med sponsor innan inskrivning.
• Större operation inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller planerad för operation under det planerade studieförloppet.
• Känd överkänslighet mot osmertinib eller hjälpämnena i något av försöksläkemedlen.
• Historik eller förekomst av kliniskt relevanta kardiovaskulära abnormiteter såsom okontrollerad hypertoni, kronisk hjärtsvikt NYHA-klassificering av 3, instabil angina eller dåligt kontrollerad arytmi enligt utredarens bedömning. Hjärtinfarkt inom 6 månader före studieinskrivning.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som kan föda ett barn, ovilliga att vara abstinenta eller använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 28 dagar efter avslutad behandling. <Obs: för osmertinib måste detta vara 28 dagar, men detta kan vara längre för andra läkemedel.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder som ammar eller är gravida eller som inte använder en acceptabel preventivmetod, eller som inte planerar att fortsätta använda denna metod under hela studien och/eller inte samtycker till att underkasta sig graviditetstest som krävs enligt detta protokoll.
• Tidigare eller samtidiga maligniteter på andra platser, förutom effektivt behandlade icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, ductal carcinom in situ eller effektivt behandlad malignitet som har varit i remission i mer än 3 år och anses vara botad.
• Känd redan existerande interstitiell lungsjukdom (patienter med tidigare strålningsinducerad interstitiell lungsjukdom är tillåtna förutsatt att de inte kräver aktiv behandling och symtom som tillskrivs interstitiell lungsjukdom har försvunnit).
• Varje historia eller förekomst av dåligt kontrollerade gastrointestinala störningar som kan påverka absorptionen av osmertinib (t. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré och malabsorption).
• Aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaro av HepB sAg och/eller Hep B DNA), aktiv hepatit C-infektion (definierad som närvaro av Hep C RNA) och/eller känd HIV-bärare.
• QTcF > 470 ms i genomsnitt av 3 EKG-inspelningar
• Leptomeningeal karcinomatos.
• Patienter med kontrollerade CNS-metastaser är tillåtna. Strålbehandling eller operation för CNS-metastaser måste ha genomförts >2 veckor innan studiestart. Patienterna måste vara neurologiskt stabila, inte ha några nya neurologiska brister vid klinisk undersökning och inga nya fynd om CNS-avbildning. Steroidanvändning för hantering av CNS-metastaser måste vara i en stabil dos i två veckor före studiestart.
• Patienten har redan existerande allvarliga medicinska tillstånd som skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling, historia av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
• Patienten har aktiv bakteriell infektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigen positiv].
• Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd.
• Kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling och ytterligare inträde ska bestämmas på individuell basis.
• Användning av mediciner eller kosttillskott som är kända för att vara viktiga inducerare av CYP3A4.
• Samsjukligheter inte begränsade till instabil angina, kongestiv hjärtsvikt; EKG-avvikelser inklusive men inte begränsat till QT-förlängning; gastrointestinala sjukdomar som begränsar absorptionen av orala läkemedel; psykiatriska sjukdomar och andra sociala situationer som kan begränsa deltagande och följsamhet i studien.
• Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare är förbjuden