Osimertinib og Abemaciclib i EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft etter Osimertinib-resistens

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC-lungeadenokarsinomhistologi.
• Tumor må inneholde en EGFR-aktiverende mutasjon (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• Pasienten må ha stadium IV, tilbakevendende eller metastatisk sykdom med EGFR-mutant sykdom.
• Pasienten må ha progredierende sykdom på eller etter osmertinib (utillatt antall tidligere behandlinger er tillatt).
• Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1
• Alder >18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤1
• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og randomisering (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
• Pasienter som fikk adjuvant strålebehandling må ha fullført og blitt fullstendig restituert etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering.

Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon for alle følgende kriterier, som definert nedenfor.

Tabell 1: Veiledning for laboratorieverdier for å etablere et adekvat organfunksjonssystem Laboratorieverdi Hematologisk ANC 1,5 × 109/L Blodplater 100 × 109/L Hemoglobin 8 g/dL Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter undersøkelsens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.

Hepatisk totalbilirubin 1,5 × ULN Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt.

ALT og AST 3 × ULN Nyreserum kreatinin 1,5 × ULN

Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolutt nøytrofiltall; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrense.

• Negativ uringraviditetstest innen 7 dager før studiestart.
• Menn og kvinner i fertil alder må godta prevensjonsmetoder før start av studien og fortsette med det i 3 måneder for kvinner og 6 måneder for menn etter siste dose av osimertinib (detaljer vil bli sendt inn i den faktiske protokollen) og varsling av PI hvis graviditet oppstår.
• Pasienter med hjernemetastaser kan delta i denne studien forutsatt at de har blitt behandlet og forblir asymptomatiske.
• Pasienten er i stand til å svelge orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Kjemoterapi eller annet undersøkelsesmiddel innen tre uker før start av studiebehandling.
• Strålebehandling innen 4 uker før randomisering, unntatt som følger:
• Palliativ stråling mot andre målorganer enn brystet eller stereotaktisk strålebehandling av brystet kan tillates opptil 2 uker før behandling med osimertinib og abemaciclib.
• Enkeltdose palliativ behandling for symptomatisk metastaser utenfor tilskuddet ovenfor skal diskuteres med sponsor før påmelding.
• Større operasjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller planlagt kirurgi i løpet av det anslåtte studieforløpet.
• Kjent overfølsomhet overfor osmertinib eller hjelpestoffene til noen av utprøvingsmedisinene.
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter som ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt NYHA-klassifisering på 3, ustabil angina eller dårlig kontrollert arytmi som bestemt av utrederen. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før studieopptak.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er i stand til å bli far til et barn, uvillige til å være avholdende eller bruke adekvat prevensjon før studiestart, i løpet av studiedeltakelsen og i minst 28 dager etter avsluttet behandling. <Merk: for osmertinib må dette være 28 dager, men dette kan være lengre for andre legemidler.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder som ammer eller er gravide eller ikke bruker en akseptabel prevensjonsmetode, eller som ikke planlegger å fortsette å bruke denne metoden gjennom hele studien og/eller ikke godtar å underkaste seg graviditetstesting som kreves av denne protokollen.
• Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder, unntatt effektivt behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ eller effektivt behandlet malignitet som har vært i remisjon i mer enn 3 år og anses å være helbredet.
• Kjent forhåndseksisterende interstitiell lungesykdom (pasienter med tidligere strålingsindusert interstitiell lungesykdom er tillatt forutsatt at de ikke krever aktiv behandling og symptomer som tilskrives interstitiell lungesykdom har forsvunnet).
• Enhver historie eller tilstedeværelse av dårlig kontrollerte gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjonen av osimertinib (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré og malabsorpsjon).
• Aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelse av HepB sAg og/eller Hep B DNA), aktiv hepatitt C-infeksjon (definert som tilstedeværelse av Hep C RNA) og/eller kjent HIV-bærer.
• QTcF > 470 ms i gjennomsnitt av 3 EKG-opptak
• Leptomeningeal karsinomatose.
• Pasienter med kontrollerte CNS-metastaser er tillatt. Strålebehandling eller kirurgi for CNS-metastaser må være gjennomført >2 uker før studiestart. Pasienter må være nevrologisk stabile, ikke ha nye nevrologiske mangler ved klinisk undersøkelse, og ingen nye funn på CNS-avbildning. Steroidbruk for behandling av CNS-metastaser må ha en stabil dose i to uker før studiestart.
• Pasienten har alvorlig(e) eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling, historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Pasienten har aktiv bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigen positiv].
• Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
• Klinisk aktiv interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling og videre inntreden som skal bestemmes på individuell basis.
• Bruk av medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være viktige indusere av CYP3A4.
• Komorbiditeter ikke begrenset til ustabil angina, kongestiv hjertesvikt; EKG-avvik inkludert men ikke begrenset til QT-forlengelse; gastrointestinale sykdommer som begrenser absorpsjonen av orale medisiner; psykiatriske sykdommer og andre sosiale situasjoner som kan begrense deltakelse og etterlevelse av studien.
• Tidligere behandling med CDK4/6-hemmer er forbudt