Осимертиниб и абемациклиб при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR после резистентности к осимертинибу

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ-гистология аденокарциномы легкого.
• Опухоль должна содержать мутацию, активирующую EGFR (экзон 21 L858R, делеция экзона 19, экзон 18 G719X, экзон 21 L861Q).
• Пациент должен иметь IV стадию, рецидивирующее или метастатическое заболевание с мутацией EGFR.
• Пациент должен иметь прогрессирующее заболевание во время или после осимертиниба (допускается любое количество предшествующих курсов лечения).
• По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Возраст >18 лет
• Статус производительности ECOG ≤1
• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
• Пациенты, получавшие адъювантную лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.

У пациента адекватная функция органов по всем следующим критериям, как определено ниже.

Таблица 1: Лабораторное значение Руководство по установлению адекватной функции органа Система Лабораторное значение Гематологический АЧН 1,5 × 109/л Тромбоциты 100 × 109/л Гемоглобин 8 г/дл Пациентам могут быть назначены переливания эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.

Печень Общий билирубин 1,5 × ВГН Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2,0 раза ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.

АЛТ и АСТ 3 × ВГН Почечный креатинин сыворотки 1,5 × ВГН

Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное число нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

• Отрицательный тест мочи на беременность в течение 7 дней до начала исследования.
• Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться на методы контрацепции до начала исследования и продолжать их в течение 3 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после приема последней дозы осимертиниба (подробности будут представлены в фактическом протоколе) и уведомления о ИП, если наступает беременность.
• Пациенты с метастазами в головной мозг могут участвовать в этом исследовании при условии, что они прошли лечение и остаются бессимптомными.
• Больной может глотать пероральные препараты.

Критерий исключения:

• Химиотерапия или другое исследуемое средство в течение трех недель до начала исследуемого лечения.
• Лучевая терапия в течение 4 недель до рандомизации, за исключением следующего:
• Паллиативная лучевая терапия органов-мишеней, отличных от грудной клетки, или стереотаксическая лучевая терапия грудной клетки может быть разрешена за 2 недели до начала лечения осимертинибом и абемациклибом.
• Паллиативное лечение однократной дозой симптоматического метастазирования за пределами вышеуказанных разрешений должно быть обсуждено со спонсором до регистрации.
• Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированное хирургическое вмешательство в течение запланированного курса исследования.
• Известная гиперчувствительность к осимертинибу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов.
• История или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых нарушений, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность по классификации NYHA 3, нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия по определению исследователя. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, не желающие воздерживаться от употребления наркотиков или использовать адекватные средства контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 28 дней после окончания лечения. <Примечание: для осимертиниба этот срок должен составлять 28 дней, однако для других препаратов он может быть больше.
• Женщины-пациенты детородного возраста, кормящие грудью или беременные, или не использующие приемлемый метод контроля над рождаемостью, или не планирующие продолжать использовать этот метод на протяжении всего исследования, и/или не согласные проходить тестирование на беременность, требуемое настоящим протоколом.
• Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования других локализаций, за исключением эффективно леченных немеланомных раков кожи, карциномы in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ или эффективно леченных злокачественных новообразований, которые находятся в стадии ремиссии более 3 лет и считаются вылеченными.
• Известное ранее существовавшее интерстициальное заболевание легких (пациенты с предшествующим радиационно-индуцированным интерстициальным заболеванием легких допускаются при условии, что они не требуют активного лечения и исчезли симптомы, связанные с интерстициальным заболеванием легких).
• Любой анамнез или наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание осимертиниба (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея и мальабсорбция).
• Активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие HepB sAg и/или ДНК гепатита В), активная инфекция гепатита С (определяемая как наличие РНК гепатита С) и/или известное носительство ВИЧ.
• QTcF > 470 мс в среднем по 3 записям ЭКГ
• Лептоменингиальный карциноматоз.
• Допускаются пациенты с контролируемыми метастазами в ЦНС. Лучевая терапия или операция по поводу метастазов в ЦНС должны быть завершены более чем за 2 недели до включения в исследование. Пациенты должны быть неврологически стабильными, не иметь новых неврологических нарушений при клиническом обследовании и новых данных визуализации ЦНС. Использование стероидов для лечения метастазов в ЦНС должно осуществляться в стабильной дозе в течение двух недель до включения в исследование.
• У пациента ранее существовало серьезное заболевание (состояния), которое препятствовало бы участию в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе или ранее существовавшая болезнь Крона). или язвенный колит, или существовавшее ранее хроническое заболевание, приводящее к диарее исходной степени 2 или выше).
• У пациента имеется активная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, гепатит B положительный на поверхностный антиген].
• В анамнезе пациента имеется любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Клинически активное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами и дальнейшего поступления, определяется в индивидуальном порядке.
• Использование лекарств или добавок, которые, как известно, являются основными индукторами CYP3A4.
• Сопутствующие заболевания, не ограничивающиеся нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточностью; Нарушения ЭКГ, включая удлинение интервала QT, но не ограничиваясь им; желудочно-кишечные заболевания, ограничивающие всасывание пероральных препаратов; психические заболевания и другие социальные ситуации, которые могут ограничить участие и соблюдение режима исследования.
• Предварительное лечение ингибитором CDK4/6 запрещено.