Osimertinib és Abemaciclib az EGFR mutáns, nem kissejtes tüdőrákban az osimertinib rezisztencia után

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC-tüdő adenocarcinoma szövettan.
• A daganatnak tartalmaznia kell egy EGFR-aktiváló mutációt (Exon 21 L858R, Exon 19 deléció, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q).
• A betegnek IV. stádiumú, visszatérő vagy áttétes betegségben kell lennie EGFR mutáns betegséggel.
• A betegnek progresszív betegségben kell szenvednie az osimertinib alkalmazásakor vagy azt követően (bármilyen számú előzetes kezelés megengedett).
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-es verziója szerint
• Életkor >18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤1
• A kemoterápiában részesülő betegeknek a randomizálás előtt fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] ≤1 fokozat) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát. Az utolsó kemoterápiás adag és a randomizálás között legalább 21 napos kimosódási periódus szükséges (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát).
• Az adjuváns sugárterápiában részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia befejezése és a randomizálás között legalább 14 napos kimosódási periódus szükséges.

A páciens megfelelő szervműködéssel rendelkezik az alábbi kritériumok mindegyikéhez, az alábbiakban meghatározottak szerint.

1. táblázat: Laboratóriumi érték Útmutató a megfelelő szervi működés megállapításához Laboratóriumi érték Hematológiai ANC 1,5 × 109/L Thrombocyta 100 × 109/L Hemoglobin 8 g/dl A betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet a vizsgáló döntése szerint. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon megkezdeni.

Máj Teljes bilirubin 1,5 × ULN Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szorosa a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.

ALT és AST 3 × ULN Vese Szérum kreatinin 1,5 × ULN

Rövidítések: ALT = alanin aminotranszferáz; ANC = abszolút neutrofilszám; AST = aszpartát-aminotranszferáz; ULN = a normál érték felső határa.

• Negatív vizelet terhességi teszt a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.
• A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek a vizsgálatba való belépés előtt meg kell állapodniuk a fogamzásgátlási módszerekben, és ezt a nők esetében 3 hónapig, férfiaknál 6 hónapig az osimertinib utolsó adagja után kell folytatniuk (a részleteket a tényleges protokollban közöljük), és értesíteni kell a PI-t, ha terhesség következik be.
• Agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is beiratkozhatnak ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy kezelték őket, és tünetmentesek maradnak.
• A beteg képes lenyelni az orális gyógyszereket.

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia vagy más vizsgálati szer a vizsgálati kezelés megkezdése előtt három héten belül.
• Radioterápia a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül, kivéve az alábbiakat:
• A mellkason kívüli célszervek palliatív besugárzása vagy a mellkas sztereotaktikus sugárkezelése az osimertinib- és abemaciklib-kezelést megelőző 2 hétig engedélyezhető.
• Egyszeri dózisú palliatív kezelés tüneti metasztázisok esetén a megengedett határon kívül, a szponzorral a beiratkozás előtt meg kell beszélni.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a tervezett műtét során tervezett műtét.
• Ismert túlérzékenység az osimertinibbel vagy bármely vizsgálati gyógyszer segédanyagával szemben.
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte, mint például kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség NYHA 3-as besorolása, instabil angina vagy rosszul kontrollált aritmia a vizsgáló által meghatározottak szerint. Szívinfarktus a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Fogamzóképes nők (WOCBP) és olyan férfiak, akik képesek gyermeket vállalni, és nem hajlandóak absztinensre vagy megfelelő fogamzásgátlásra a vizsgálatba lépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kezelés befejezése után legalább 28 napig. <Megjegyzés: az osimertinib esetében ennek 28 napnak kell lennie, de más gyógyszerek esetében ez hosszabb is lehet.
• Fogamzóképes korú nőbetegek, akik szoptatnak vagy terhesek, vagy nem alkalmaznak elfogadható fogamzásgátlási módszert, vagy nem tervezik, hogy továbbra is ezt a módszert használják a vizsgálat során, és/vagy nem vállalják, hogy alávetik magukat a jelen protokollban előírt terhességi tesztnek.
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatok más helyeken, kivéve a hatékonyan kezelt nem melanómás bőrrákokat, in situ méhnyakrákot, in situ ductalis karcinómát vagy hatékonyan kezelt rosszindulatú daganatot, amely több mint 3 éve remisszióban van és gyógyultnak tekinthető.
• Ismert, már meglévő intersticiális tüdőbetegség (korábban sugárzás által kiváltott intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek engedélyezettek, feltéve, hogy nem igényelnek aktív kezelést, és az intersticiális tüdőbetegségnek tulajdonítható tünetek megszűntek).
• Bármilyen rosszul kontrollált gyomor-bélrendszeri betegség anamnézisében vagy jelenléte, amely befolyásolhatja az osimertinib felszívódását (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, krónikus hasmenés és felszívódási zavar).
• Aktív hepatitis B fertőzés (a definíció szerint a HepB sAg és/vagy a Hep B DNS jelenléte), az aktív hepatitis C fertőzés (a definíció szerint a Hep C RNS jelenléte) és/vagy az ismert HIV-hordozó.
• QTcF > 470 ms, átlagosan 3 EKG-felvétel
• Leptomeningealis carcinomatosis.
• Kontrollált központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek megengedettek. A központi idegrendszeri metasztázisok sugárkezelését vagy műtétét a vizsgálatba való belépés előtt több mint 2 héttel be kell fejezni. A betegeknek neurológiailag stabilaknak kell lenniük, a klinikai vizsgálat során nem lehet új neurológiai hiányuk, és a központi idegrendszeri képalkotás során nem lehet új lelet. A központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére a szteroidokat a vizsgálatba való belépés előtt két hétig stabil dózisban kell alkalmazni.
• A páciensnek olyan súlyos egészségügyi állapota van, amely(ek) kizárják a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos légszomj nyugalmi állapotban vagy oxigénterápiát igényel, a kórelőzményben szerepelt a gyomor vagy a vékonybél jelentős sebészeti reszekciója, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa vagy egy már meglévő krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést okoz.
• A betegnek aktív bakteriális fertőzése van (amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor intravénás [IV] antibiotikumot igényel), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis B). felületi antigén pozitív].
• A betegnek személyes anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú syncope, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás.
• Klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő pneumonitis és további bejutást egyénileg kell meghatározni.
• Olyan gyógyszerek vagy kiegészítők használata, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 fő induktorai.
• Társbetegségek, amelyek nem korlátozódnak az instabil anginára, pangásos szívelégtelenségre; EKG-rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan a QT-megnyúlást; gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek korlátozzák az orális gyógyszerek felszívódását; pszichiátriai betegségek és egyéb szociális helyzetek, amelyek korlátozhatják a vizsgálatban való részvételt és a megfelelést.
• Korábbi CDK4/6 gátló kezelés tilos